目的：整合网络药理学方法阐释四神丸治糖尿病肾病的潜在机制。方法：从中药系统药理学数据库与分析平台、中药分子机制的生物信息学分析数据库、Swiss Target Prediction、STITCH和ChEMBL数据库检索四神丸的药物成分及对应靶点。利用DisGeNET、GeneCards和CTD数据库识别糖尿病肾病的疾病基因；在GEO数据库获取糖尿病肾病的数据集，利用limma包和RRA方法筛选稳健差异表达基因，整合疾病数据得到疾病靶点。构建韦恩图，得到复合靶点。然后，基于STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，根据拓扑学参数筛选四神丸治疗糖尿病肾病的核心靶点。通过Cytoscape软件构建成分-靶点网络和成分-靶点-通路网络。利用DAVID数据库对复合靶点进行基因本体(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。最后，分子对接模拟验证主要活性成分与核心靶标之间的结合力。结果：筛选出有效成分121个，有效成分作用靶点542个，有关糖尿病肾病的靶点3 832个。四神丸治疗糖尿病肾病的枢纽基因集为蛋白激酶B1、肿瘤坏死因子、白细胞介素1β等。活性成分为油酸、亚油酸、二氢吴茱萸卡品碱、吴茱萸酰胺等。分子对接模拟显示，核心活性化合物与枢纽基因具有较高的结合活性。结论：四神丸是通过多成分、多靶点和多途径发挥对糖尿病肾病的治疗作用，且作用机制集中体现在晚期糖基化终末产物(AGE)-AGE受体信号通路、TNF信号通路等通路上。