大麻二酚-胆甾醇琥珀酸单酯-g-羧甲基壳聚糖纳米胶束体内药动学及体外抗炎作用研究

李睿; 路丽艳; 许楚; 郝瑞; 田湘涵; 阮文辉; 王颖莉

doi:10.6039/j.issn.1001-0408.2024.23.09

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大麻二酚-胆甾醇琥珀酸单酯-g-羧甲基壳聚糖纳米胶束体内药动学及体外抗炎作用研究

药学研究 | 更新时间：2025-09-25

- 大麻二酚-胆甾醇琥珀酸单酯-g-羧甲基壳聚糖纳米胶束体内药动学及体外抗炎作用研究
- Study on in vivo pharmacokinetics and in vitro anti-inflammatory effects of cannabidiol-cholesterol succinate monoester-g-carboxymethyl chitosan nano-micelles
- 中国药房 2024年35卷第23期页码：2889-2895
- 作者机构：
  
  1.山西中医药大学中药与食品工程学院，山西晋中;030619
  2.山西省药品审评中心（山西省医药与生命科学研究院），太原　030006
  3.山西中医药大学实验管理中心，山西晋中　030619
- 作者简介：
  
  副教授，硕士生导师。研究方向：天然成分新型载药体系。E-mail：46116288@qq.com
  高级工程师，博士。研究方向：天然成分新型载药体系。E-mail：24730890@qq.com
- 基金信息：
  
  山西省科技创新人才团队专项(202204051002028);山西中医药大学-企业技术合作研发项目(2022-05);吕梁市引进高层次科技人才重点研发（社会发展）项目(2022RC06)
- DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2024.23.09
  中图分类号： R969.1;285.5
- 收稿日期：2024-07-22，
  
  修回日期：2024-08-22，
  
  录用日期：2024-11-04，
  
  纸质出版日期：2024-12-15
- 稿件说明：
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李睿,路丽艳,许楚,等.大麻二酚-胆甾醇琥珀酸单酯-g-羧甲基壳聚糖纳米胶束体内药动学及体外抗炎作用研究[J].中国药房,2024,35(23):2889-2895.

LI Rui,LU Liyan,Chu XU,et al.Study on in vivo pharmacokinetics and in vitro anti-inflammatory effects of cannabidiol-cholesterol succinate monoester-g-carboxymethyl chitosan nano-micelles[J].ZHONGGUO YAOFANG,2024,35(23):2889-2895.
李睿,路丽艳,许楚,等.大麻二酚-胆甾醇琥珀酸单酯-g-羧甲基壳聚糖纳米胶束体内药动学及体外抗炎作用研究[J].中国药房,2024,35(23):2889-2895. DOI： 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.23.09.

LI Rui,LU Liyan,Chu XU,et al.Study on in vivo pharmacokinetics and in vitro anti-inflammatory effects of cannabidiol-cholesterol succinate monoester-g-carboxymethyl chitosan nano-micelles[J].ZHONGGUO YAOFANG,2024,35(23):2889-2895. DOI： 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.23.09.

摘要

目的

研究大麻二酚（CBD）-胆甾醇琥珀酸单酯-g-羧甲基壳聚糖（CCMC）纳米胶束在大鼠体内的药动学及组织分布特性，并初步评价其体外抗炎作用。

方法

采用透析法制备CBD-CCMC纳米胶束，并对其性能进行表征。将SD大鼠分为CBD组和CBD-CCMC纳米胶束组，每组6只，分别灌胃100 mg/kg CBD和CBD-CCMC纳米胶束（以负载的CBD计）；于给药后0.5、1、1.33、1.5、1.75、2、4、8、24、48 h眼眶采血，计算药动学参数。另取大鼠同法分组、给药，每组24只；分别于给药后0.25、1.5、10、24 h，每组取6只大鼠分离其心、肝、脾、肺、肾、肌肉组织，分析药物的组织分布情况。采用脂多糖诱导来建立Caco-2细胞炎症模型，分别以终质量浓度为5、10、15 μg/mL的CBD和CBD-CCMC纳米胶束（以负载的CBD计）作用24 h后，检测细胞活力、跨膜电阻（TEER）和炎症刺激下细胞产生的炎症因子[白细胞介素1β（IL-1β）、IL-8、肿瘤坏死因子α（TNF-α）]水平。

结果

所制CBD-CCMC纳米胶束的平均粒径为（230.6±1.8） nm，多分散性指数为0.170±0.053，Zeta电位为（－13.5±1.2） mV，包封率及载药量分别为（86.35±0.56）%、（9.18±0.32）%；溶解度为68.240 μg/mL。药动学结果显示，与CBD组比较，CBD-CCMC纳米胶束组大鼠的药时曲线下面积（AUC）

0-48 h

、AUC

0-∞

、半衰期、峰浓度均显著增加/延长（

＜0.05或

＜0.01）。组织分布研究结果表明，在同一时间点，CBD-CCMC纳米胶束组大鼠组织中药物的分布浓度均高于CBD组。抗炎作用研究结果显示，与同质量浓度的CBD相比，CBD-CCMC纳米胶束可显著提高细胞活力（

＜0.05或

＜0.01），升高TEER，降低细胞中IL-8、IL-1β、TNF-α水平（

＜0.01）。

结论

CBD-CCMC纳米胶束能够增加CBD血药浓度和组织分布浓度，提高CBD的抗炎活性。

Abstract

OBJECTIVE

To study the pharmacokinetics and tissue distribution of cannabidiol（CBD）-cholesterol succinate monoester-g-carboxymethyl chitosan （CCMC） nano-micelles in rats， and to evaluate its anti-inflammatory effect.

METHODS

CBD-CCMC nano-micelles were prepared by dialysis method and the properties were characterized. SD rats were divided into CBD group and CBD-CCMC nano-micelles group with 6 rats in each group. The rats were given 100 mg/kg CBD and CBD-CCMC nano-micelle by intragastric administration， respectively （based on the CBD load）. Blood was collected from the posterior ophthalmic venous plexus at 0.5， 1， 1.33， 1.5， 1.75， 2， 4， 8， 24， 48 h after administration. The heart， liver， spleen， lung， kidney and muscle tissues of rats were separated at 0.25， 1.5， 10 and 24 h after administration of CBD and CBD-CCMC nano-micelle with the same dose. The drug content in plasma and tissues was determined， the pharmacokinetic parameters were calculated， and the tissue distribution was analyzed. The inflammatory model of Caco-2 cells was induced by lipopolysaccharide， after 24 h of treatment with 5， 10， and 15 µg/mL CBD and CBD-CCMC nanomicelles （based on loaded CBD）， its anti-inflammatory activity was investigated by measuring cell viability， transepithelial electrical resistance （TEER） and inflammatory cytokines IL-1β， IL-8 and TNF-α.

RESULTS

The prepared CBD-CCMC nano-micelles had a particle size of （230.6±1.8） nm， a polydispersity index of 0.170±0.053， a Zeta potential of （－13.5±1.2） mV， an encapsulation rate of （86.35±0.56）% and a drug loading of （9.18±0.32）%， respectively； the solubility was 68.240 μg/mL. The pharmacokinetic results showed that the AUC

0-48 h

， AUC

0-∞

， half-life time and peak concentration of CBD-CCMC nano-micelle group were significantly increased/extended compared with CBD group （

＜0.05 or

＜0.01）. The results of the tissue distribution study showed that at the same time point， the drug distribution concentration of CBD-CCMC nanomicelles in the rat tissue was higher than that in the CBD group. Research on anti-inflammatory effects shows that compared with CBD of the same mass concentration

CBD-CCMC nano-micelles can significantly increase cell viability （

＜0.05 or

＜0.01）， enhance TEER， and reduce the levels of IL-8， IL-1β and TNF-α in cells （

＜0.01）， and the secretion levels of inflammatory cytokines IL-8， IL-1β and TNF-α were significantly decreased （

＜0.01）.

CONCLUSIONS

CBD-CCMC nano-micelles can increase the plasma concentration and tissue distribution concentration of CBD， and improve anti-inflammatory activity of CBD.

关键词

Keywords

references

安娜，聂颖兰，朱法科，等 . 大麻二酚抗阿尔茨海默病活性研究进展 [J ] . 药学进展， 2021 ， 45 （ 7 ）： 539 - 548 .

AN N ， NIE Y L ， ZHU F K ， et al . Progress of research on anti-Alzheimer’s disease activity of cannabidiol [J ] . Prog Pharm Sci ， 2021 ， 45 （ 7 ）： 539 - 548 .

谢冉，郝单丽，杨佳颖，等 . 大麻二酚抗肿瘤作用研究进展 [J ] . 中国中药杂志， 2022 ， 47 （ 24 ）： 6541 - 6550 .

XIE R ， HAO D L ， YANG J Y ， et al . A mini-review on anti-tumor effect of cannabidiol [J ] . China J Chin Mater Med ， 2022 ， 47 （ 24 ）： 6541 - 6550 .

DI BELLO M P ， BLOISE E ， MAZZETTO S E ， et al . Formulation and chemical stability in aqueous media of cannabidiol embedded in cardanol-based nanovesicles [J ] . ACS Sustainable Chem Eng ， 2017 ， 5 （ 10 ）： 8870 - 8875 .

KUPERKAR K ， PATEL D ， ATANASE L I ， et al . Amphiphilic block copolymers：their structures，and self-assembly to polymeric micelles and polymersomes as drug delivery vehicles [J ] . Polymers ， 2022 ， 14 （ 21 ）： 4702 .

ROCHA B ， DE MORAIS L A ， VIANA M C ， et al . Promi- sing strategies for improving oral bioavailability of poor water-soluble drugs [J ] . Expert Opin Drug Discov ， 2023 ， 18 （ 6 ）： 615 - 627 .

李睿，郝瑞，陈珏，等 . 大麻二酚跨膜转运体内外吸收机制及抗炎活性研究 [J ] . 中国中药杂志， 2024 ， 49 （ 17 ）： 4777 - 4785 .

LI R ， HAO R ， CHEN J ， et al . Transepithelial transport in vivo and in vitro and anti-inflammatory activity of cannabidiol [J ] . China J Chin Mater Med ， 2024 ， 49 （ 17 ）： 4777 - 4785 .

安娜，聂颖兰，范斌 . 基于LC-MS/MS测定大鼠血清中大麻二酚及其药动学研究 [J ] . 药物分析杂志， 2022 ， 42 （ 4 ）： 630 - 636 .

AN N ， NIE Y L ， FAN B . Determination of cannabidiol in rat serum and its pharmacokinetic effects based on LC-MS/MS [J ] . Chin J Pharm Anal ， 2022 ， 42 （ 4 ）： 630 - 636 .

何静，邱妍川，杨延音，等 . 水飞蓟素肠溶聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒在大鼠在体肠灌流模型及Caco-2细胞模型中的吸收研究 [J ] . 中国药房， 2017 ， 28 （ 1 ）： 46 - 49 .

HE J ， QIU Y C ， YANG Y Y ， et al . Study on the absorption of silymarin enteric coated-PLGA nanoparticles in rat in situ intestine perfusion model and Caco-2 cell model [J ] . China Pharm ， 2017 ， 28 （ 1 ）： 46 - 49 .

来丽华，葛建 . 葡萄籽原花青素对胆汁酸盐在结肠腺细胞Caco-2中转运的影响 [J ] . 中国药房， 2017 ， 28 （ 10 ）： 1323 - 1325 .

LAI L H ， GE J . Effects of grape seed proanthocyanidin on the transport of bile salts in colon glandular cell Caco-2 [J ] . China Pharm ， 2017 ， 28 （ 10 ）： 1323 - 1325 .

陈禺，王小吉，李合 . 基于自噬角度探究A2AR对内毒素诱导的Caco-2肠上皮细胞炎性损伤的影响 [J ] . 安徽医科大学学报， 2024 ， 59 （ 9 ）： 1636 - 1642 .

CHEN Y ， WANG X J ， LI H . To explore the effect of A2AR on endotoxin-induced inflammatory injury of Caco-2 intestinal epithelial cells from the perspective of autophagy [J ] . Acta U Med Anhui ， 2024 ， 59 （ 9 ）： 1636 - 1642 .

张宇航，邱智东，邱野，等 . 金丝桃苷混合纳米胶束的制备及其肠吸收研究 [J ] . 中国药房， 2022 ， 33 （ 10 ）： 1189 - 1197 .

ZHANG Y H ， QIU Z D ， QIU Y ， et al . Study on the preparation of hyperoside mixed nanomicelles and its intestinal absorption [J ] . China Pharm ， 2022 ， 33 （ 10 ）： 1189 - 1197 .

米翔 . 人参皂苷Rg 3 的增溶及其纳米晶颗粒剂药动学研究 [D ] . 长春：吉林大学， 2023 .

MI X . Solubilization of ginsenoside Rg 3 and pharmacokinetics of nanocrystalline granules [D ] . Changchun ： Jilin University ， 2023 .

宁国庆，吴洁，葛晨亮，等 . 黄芩苷PEG-PE纳米胶束的制备、表征与细胞毒性研究 [J ] . 中国药房， 2019 ， 30 （ 11 ）： 1487 - 1491 .

NING G Q ， WU J ， GE C L ， et al . Study on preparation，characterization and cytotoxicity of baicalin PEG-PE nanomicelles [J ] . China Pharm ， 2019 ， 30 （ 11 ）： 1487 - 1491 .

谢冉 . 负载大麻二酚纳米胶束的制备及抗乳腺癌作用研究 [D ] . 北京：中国中医科学院， 2021 .

XIE R . Preparation and anti-breast cancer effect of nano-micelle loaded with cannabidiol [D ] . Beijing ： China Aca- demy of Chinese Medical Sciences ， 2021 .

张青，李梦婷，李梅，等 . 杜仲提取物多次给药后在正常大鼠和SHR模型体内的药动学比较研究 [J ] . 中国比较医学杂志， 2022 ， 32 （ 1 ）： 41 - 47 .

ZHANG Q ， LI M T ， LI M ， et al . Pharmacokinetic comparison of active components in an Eucommia ulmoides extract by multiple administrations between normal and spontaneously hypertensive rats [J ] . Chin J Comp Med ， 2022 ， 32 （ 1 ）： 41 - 47 .

MOLNAR A ， FU S . Techniques and technologies for the bioanalysis of Sativex ® ，metabolites and related compounds [J ] . Bioanalysis ， 2016 ， 8 （ 8 ）： 829 - 845 .

NASRIN S ， WATSON C J W ， PEREZ-PARAMO Y X ， et al . Cannabinoid metabolites as inhibitors of major hepatic CYP450 enzymes，with implications for cannabis-drug interactions [J ] . Drug Metab Dispos ， 2021 ， 49 （ 12 ）： 1070 - 1080 .

左灵妮，刘康，马晓勤，等 . 茶黄素通过调控miR-190表达对LPS诱导的结肠上皮细胞炎症损伤的影响 [J ] . 中国免疫学杂志， 2021 ， 37 （ 17 ）： 2087 - 2092 .

ZUO L N ， LIU K ， MA X Q ， et al . Effect of theaflavins on LPS-induced inflammation of colon epithelial cells by regulating miR-190 expression [J ] . Chin J Immunol ， 2021 ， 37 （ 17 ）： 2087 - 2092 .

石庚生 . 外源性一氧化碳释放分子（CORM-2）对脓毒症早期肝脏炎症反应和JAK分子磷酸化的抑制作用及分子机制 [D ] . 镇江：江苏大学， 2010 .

SHI G S . Inhibitory effect and molecular mechanism of exogenous carbon monoxide releasing molecule （CORM-2） on liver inflammation and JAK phosphorylation in early sepsis [D ] . Zhenjiang ： Jiangsu University ， 2010 .

GIGLI S ， SEGUELLA L ， PESCE M ， et al . Cannabidiol restores intestinal barrier dysfunction and inhibits the apoptotic process induced by Clostridium difficile toxin A in Caco-2 cells [J ] . United European Gastroenterol J ， 2017 ， 5 （ 8 ）： 1108 - 1115 .

ALHAMORUNI A ， LEE A C ， WRIGHT K L ， et al . Pharmacological effects of cannabinoids on the Caco-2 cell culture model of intestinal permeability [J ] . J Pharmacol Exp Ther ， 2010 ， 335 （ 1 ）： 92 - 102 .

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