<italic style="font-style: italic">circ-gabra5</italic>通过miR<italic style="font-style: italic">-</italic>455<italic style="font-style: italic">-</italic>3p调节AKT蛋白加重阿尔茨海默病的认知损害

王东林; 冯祥谦; 卢静; 刘雅婷; 周锐; 符晓艳; 周华东; 路屹

doi:10.16016/j.2097-0927.202509106

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circ-gabra5通过miR-455-3p调节AKT蛋白加重阿尔茨海默病的认知损害

神经科学 | 更新时间：2026-02-04

- circ-gabra5通过miR-455-3p调节AKT蛋白加重阿尔茨海默病的认知损害
- Circ-gabra5 exacerbates cognitive impairment in Alzheimer’s disease mice by regulating AKT through miR-455-3p
- 陆军军医大学学报 2026年48卷第2期页码：128-137
- 作者机构：
  
  1.蚌埠医科大学第一附属医院神经内科，安徽蚌埠
  2.陆军特色医学中心神经内科2.，重庆
- 作者简介：
  
  路屹，E-mail：luyi4532@126.com
- 基金信息：
  
  ‍基‍金‍项‍目‍］‍ ‍国家自然科学基金面上项目(81771177)
- DOI：10.16016/j.2097-0927.202509106
  中图分类号： R363.21;R394.3;R745.7
- 收稿：2025-09-30，
  
  修回：2025-12-31，
  
  录用：2026-01-04，
  
  纸质出版：2026-01-30
- 稿件说明：
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王东林,冯祥谦,卢静,等.circ-gabra5通过miR-455-3p调节AKT蛋白加重阿尔茨海默病的认知损害[J].陆军军医大学学报,2026,48(02):128-137.

WANG D L,FENG X Q,LU J,et al.Circ-gabra5 exacerbates cognitive impairment in Alzheimer’s disease mice by regulating AKT through miR-455-3p[J].J Army Med Univ,2026,48(02):128-137.
王东林,冯祥谦,卢静,等.circ-gabra5通过miR-455-3p调节AKT蛋白加重阿尔茨海默病的认知损害[J].陆军军医大学学报,2026,48(02):128-137. DOI：10.16016/j.2097-0927.202509106.

WANG D L,FENG X Q,LU J,et al.Circ-gabra5 exacerbates cognitive impairment in Alzheimer’s disease mice by regulating AKT through miR-455-3p[J].J Army Med Univ,2026,48(02):128-137. DOI：10.16016/j.2097-0927.202509106.

摘要

目的

本研究探讨

circ-gabra5

在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）小鼠的发病机制中的作用。

方法

选用6月龄APP/PS1双转基因 AD小鼠为实验组，C57BL/6野生型（WT）小鼠为对照组，根据随机数字表法分为2组（

=5）：双转基因 AD小鼠（AD组）和敲除

circ-gabra5

基因的双转基因AD小鼠（AD+敲除

circ-gabra5

组）。提取小鼠脑总RNA后，检测circRNA的差异表达，RT-qPCR验证差异前6的circRNA基因，并进行基因本体论（gene ontology， GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路分析。采用海马立体注射慢病毒敲除

circ

gabra5

基因，通过Morris水迷宫检测小鼠的学习记忆功能，免疫组化观察小鼠脑组织的Aβ斑块数量。透射电镜观察小鼠神经元的线粒体损伤以及神经突触数量。使用双荧光素酶报告实验和RNA结合蛋白免疫沉淀法（RIP测定）验证

circ-gabra5

和miR-455-3P之间的相互作用。Western Blot检测AKT蛋白表达水平。

结果

AD小鼠和WT小鼠基因检测筛选出有差异性的273个基因，其中表达上调的基因有163个，表达下调的有110个，

circ-gabra5

相差倍数最大，为1.39（

0.05）。GO分析及KEGG分析提示，AD小鼠与WT小鼠之间的功能表达差异富集在甲状腺激素、PI3K/AKT、RNA代谢等信号通路。AD小鼠敲除

circ-gabra5

基因后通过Morris水迷宫检测显示认知障碍改善，免疫组化提示β-淀粉样蛋白（amyloid-β， Aβ）斑块数量减少，透射电镜检测显示AD小鼠神经元线粒体损伤减少，脑皮质神经突触数量增加（

0.05）。通过starBase数据库预测，

circ-gabra5

和miR-455-3P具有互补序列，双荧光素酶报告实验和RIP测定证实

circ-gabra5

和miR-455-3p之间存在相互作用。数据库微生信预测miR-455-3p和AKT蛋白具有互补序列。qPCR方法显示，在AD鼠原代培养神经元敲低

circ-gabra5

基因后miR-455-3p表达下降，并在后续Western Blot检测显示AKT蛋白表达降低（

0.01）。

结论

circ-gabra5

通过miR-455-3P调节AKT蛋白加重AD小鼠认知损害，增加脑组织Aβ沉积，加重神经元线粒体损伤，减少神经突触数量。

Abstract

Objective

TTo explore the role of circ-gabra5 in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD) in mice.

Methods

APP/PS1 double transgenic AD mice (6 months old) were selected as the experimental group

and C57BL/6 wild-type (WT) mice were enrolled as the control group. The mice were divided into an AD group and an AD mice with circ-gabra5 knockout (AD+circ-gabra5 knockout) group

with 5 mice in each group. After total RNA was extracted from mouse brain

differential expression of circRNA was detected

and real-time quantitative PCR (RT-qPCR) was used to validate the top 6 circRNA genes with differences. Gene ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway analyses were performed. Using hippocampal stereo injection of lentivirus to knock out the circ-gabra5 gene

the learning and memory function of mice was detected with Morris water maze test

and the number of Aβ plaques in mouse brain tissue was observed through immunohistochemistry. Transmission electron microscopy was utilized to observe the mitochondrial damage and synaptic count in mouse neurons. Dual luciferase reporter assay and RNA binding protein immunoprecipitation (RIP) assay were employed to verify the interaction between circ-gabra5 and miR-455-3p. Western blotting was apllied to detect the expression level of AKT protein.

Results

There were 273 differentially expressed genes screened between AD mice and WT mice

including 163 up-regulated and 110 down-regulated genes. Circ-gabra5 had the largest fold difference of 1.39 (

0.05). GO and KEGG analyses suggested that the functional expression differences between AD mice and WT mice were enriched in thyroid hormone

PI3K/AKT

RNA metabolism and other signaling pathways. Knocking out of circ-gabra5 gene in AD mice resulted in obvious improvement in cognitive impairment in Morris water maze test

decreased Aβ plaques by immunohistochemistry

and attenuated neuronal mitochondrial damage and more cortical synapses in AD mice by transmission electron microscopy (P

0.05). According to the starBase database prediction

circ-gabra5 and miR-455-3p have complementary sequences. Dual luciferase reporter assay and RIP assay confirmed the interaction between circ-gabra5 and miR-455-3p. Database bioinformatics analysis predicted that miR-455-3p and AKT have complementary sequences. qPCR indicated that knocking down the circ-gabra5 gene in primary cultured neurons of AD mice resulted in a decrease in m

iR-455-3p expression

and subsequent Western blot analysis showed a decrease in AKT protein level (P

0.01).

Conclusion

Circ-gabra

5 exacerbates cognitive impairment in AD mice by regulating AKT protein through miR-455-3p

increases Aβ deposition in brain tissue

aggravates neuronal mitochondrial damage

and reduces the number of neural synapses.

关键词

Keywords

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