染色质可及性重塑上调节律因子NPAS2表达促进胃癌铁死亡抵抗的作用研究

李雅萍; 胡晓; 秦紫芸; 张巧巧; 储召乐; 周智利; 王斌; 邱秋

doi:10.16016/j.2097-0927.202509102

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

染色质可及性重塑上调节律因子NPAS2表达促进胃癌铁死亡抵抗的作用研究

基础医学 | 更新时间：2025-12-30

- 染色质可及性重塑上调节律因子NPAS2表达促进胃癌铁死亡抵抗的作用研究
- Accessible chromatin upregulates circadian rhythm transcription factor NPAS2 to promote Ferroptosis Resistance in Gastric Cancer Cells
- 陆军军医大学学报 2025年47卷第24期页码：3022-3032
- 作者机构：
  
  1.重庆大学医学院，重庆
  2.金凤实验室，重庆
  3.西南大学医学研究院，重庆
  4.西南大学药学院，重庆
  5.陆军军医大学大坪医院消化内科，消化系统肿瘤精准防治重庆市重点实验室
  6.重庆市合川区人民医院消化内科，重庆
- 作者简介：
  
  王斌：wb_tmmu@126.com
  邱秋：360894544@qq.com
- 基金信息：
  
  国家重点研发计划项目(2023YFC3402102);重庆市科卫联合医学科研项目(2020FYYX028);合川人医发（2024）109号邱秋登峰人才项目
- DOI：10.16016/j.2097-0927.202509102
  中图分类号： R394.3;R730.23;R735.2
- 收稿：2025-09-30，
  
  修回：2025-11-11，
  
  纸质出版：2025-12-30
- 稿件说明：
移动端阅览
李雅萍，胡晓，秦紫芸，等.染色质可及性重塑上调节律因子NPAS2表达促进胃癌铁死亡抵抗的作用研究［J］.陆军军医大学学报，2025，47（24）：3022-3032.DOI：10.16016/j.2097-0927.202509102.

LI Y P，HU X，QIN Z Y，et al.Accessible chromatin upregulates circadian rhythm transcription factor NPAS2 to promote Ferroptosis Resistance in Gastric Cancer Cells［J］.J Army Med Univ，2025，47（24）：3022-3032.DOI：10.16016/j.2097-0927.202509102.
李雅萍，胡晓，秦紫芸，等.染色质可及性重塑上调节律因子NPAS2表达促进胃癌铁死亡抵抗的作用研究［J］.陆军军医大学学报，2025，47（24）：3022-3032.DOI：10.16016/j.2097-0927.202509102. DOI：

LI Y P，HU X，QIN Z Y，et al.Accessible chromatin upregulates circadian rhythm transcription factor NPAS2 to promote Ferroptosis Resistance in Gastric Cancer Cells［J］.J Army Med Univ，2025，47（24）：3022-3032.DOI：10.16016/j.2097-0927.202509102. DOI：

摘要

目的

探索表观重塑调控生物钟基因对胃癌细胞铁死亡的影响。

方法

整合分析染色质可及性测序（assay for Transposase-accessible chromatin with high-throughput sequencing， ATAC-seq）、组织转录组测序（RNA sequencing， RNA-seq）及单细胞转录组测序（single-cell RNA sequencing， scRNA-seq）数据，从染色质可及性调控癌细胞基因表达的角度，筛选发现胃癌开放染色质可能招募与生物节律相关的关键转录因子NPAS2。胃癌组织免疫组化染色和生存分析发现NPAS2高表达与胃癌进展和临床预后相关。调控功能方面，生物信息学分析提示节律因子NPAS2与铁死亡通路显著相关；构建敲低及过表达NPAS2胃癌细胞株，结合CCK-8、丙二醛（malondialdehyde， MDA）含量测定、BODIPY荧光染色及流式细胞术等功能实验，证实NPAS2对胃癌细胞铁死亡的抑制作用。

结果

昼夜节律转录因子NPAS2在胃癌进展中 mRNA和蛋白水平表达量均显著上升，且其高表达与患者不良预后密切相关。NPAS2高表达与铁死亡通路失活相关，NPAS2高表达会使胃癌组织中多个铁死亡抑制基因（如

SLC7A11、ACSL3

）表达显著升高。细胞生物学实验表明，在胃癌细胞中过表达NPAS2增强铁死亡抵抗能力，敲低NPAS2则促进细胞发生铁死亡。

结论

胃癌中开放染色质可上调节律因子NPAS2，其通过赋予胃癌细胞铁死亡抵抗特性促进肿瘤进展，是潜在的治疗靶点。

Abstract

Objective

To explore the impact of epigenetic remodeling-mediated regulation of circadian genes on ferroptosis in gastric cancer cells.

Methods

The data from Assay for transposase-accessible chromatin with high-throughput sequencing (ATAC-seq)

bulk RNA sequencing (RNA-seq)

and single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) were integrated to identify candidate transcription factors recruited by open chromatin regions in gastric cancer. Then

NPAS2

a circadian rhythm-related transcription factor

was identified as a key regulator. Immunohistochemical assay and survival analysis were performed to investigate the relationship of NPAS2 overexpression with tumor progression and poor prognosis. Bioinformatics analysis was conducted to analyze the correlation between NPAS2 and the ferroptosis pathway. Functional experiments were carried out through NPAS2 knockdown and overexpression in gastric cancer cell lines. Cell viability (CCK-8)

malondialdehyde (MDA) measurement

BODIPY fluorescence staining

and flow cytometry were employed to confirm the role of NPAS2 in inhibiting ferroptosis in gastric cancer cells.

Results

NPAS2 was significantly highly expressed at both mRNA and protein levels during gastric cancer progression

and its high expression was strongly correlated with poor prognosis. Its high expression was associated with inactivation of ferroptosis pathway

and ferroptosis-suppressive genes such as

SLC7A11

and

ACSL3

were markedly up-regulated in NPAS2-high gastric cancer tissues.

In vitro

NPAS2 overexpression enhanced ferroptosis resistance

whereas NPAS2 knockdown significantly promoted ferroptosis in gastric cancer cells.

Conclusion

Open chromatin in gastric cancer can upregulate the rhythm factor NPAS2

which promotes tumor progression by conferring ferroptosis resistance to gastric cancer cells and serves as a potential therapeutic target.

关键词

Keywords

references

STOCKWELL B R . Ferroptosis turns 10： Emerging mechanisms， physiological functions， and therapeutic applications ［J］. Cell ， 2022 ， 185 （ 14 ）： 2401 - 2421 . DOI： 10.1016/j.cell.2022.06.003 http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.003 .

JIANG L ， KON N ， LI T Y ， et al . Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression ［J］. Nature ， 2015 ， 520 （ 7545 ）： 57 - 62 . DOI： 10.1038/nature14344 http://dx.doi.org/10.1038/nature14344 .

WEI G ， WANG Y ， YANG P ， et al . Enhancing vulnerability of Afatinib using Erastin via xCT-mediated ROS/P38MAPK signaling feedback loop in gastric cancer cells ［J］. Gene ， 2023 ， 873 ： 147468 . DOI： 10.1016/j.gene.2023.147468 http://dx.doi.org/10.1016/j.gene.2023.147468 .

GOLBASHIRZADEH M ， HEIDARI H R ， TALEBI M ， et al . Ferroptosis as a potential cell death mechanism against cisplatin-resistant lung cancer cell line ［J］. Adv Pharm Bull ， 2023 ， 13 （ 1 ）： 176 - 187 . DOI： 10.34172/apb.2023.019 http://dx.doi.org/10.34172/apb.2023.019 .

LEI G ， ZHUANG L ， GAN B Y . The roles of ferroptosis in cancer： Tumor suppression， tumor microenvironment， and therapeutic interventions ［J］. Cancer Cell ， 2024 ， 42 （ 4 ）： 513 - 534 . DOI： 10.1016/j.ccell.2024.03.011 http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2024.03.011 .

YANG Z Q ， ZOU S M ， ZHANG Y J ， et al . ACTL6A protects gastric cancer cells against ferroptosis through induction of glutathione synthesis ［J］. Nat Commun ， 2023 ， 14 （ 1 ）： 4193 . DOI： 10.1038/s41467-023-39901-8 http://dx.doi.org/10.1038/s41467-023-39901-8 .

ZHANG Y L ， SWANDA R V ， NIE L T ， et al . mTORC1 couples cyst（e）ine availability with GPX4 protein synthesis and ferroptosis regulation ［J］. Nat Commun ， 2021 ， 12 （ 1 ）： 1589 . DOI： 10.1038/s41467-021-21841-w http://dx.doi.org/10.1038/s41467-021-21841-w .

任原锋，刘文康，储召乐，等 . 组蛋白H3K27me3修饰缺失上调弥漫型胃癌细胞中SLC7A11的表达［J］. 陆军军医大学学报， 2025 ， 47 （ 1 ）： 71 - 81 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202406068 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202406068 .

REN Y F ， LIU W K ， CHU Z L /Y）， et al . Loss of histone H3K27me3 up-regulates SLC7A11 in diffuse gastric cancer cells ［J］. J Army Med Univ ， 2025 ， 47 （ 1 ）： 71 - 81 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202406068 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202406068 .

WANG D ， LIANG W W ， HUO D ， et al . SPY1 inhibits neuronal ferroptosis in amyotrophic lateral sclerosis by reducing lipid peroxidation through regulation of GCH1 and TFR1 ［J］. Cell Death Differ ， 2023 ， 30 （ 2 ）： 369 - 382 . DOI： 10.1038/s41418-022-01089-7 http://dx.doi.org/10.1038/s41418-022-01089-7 .

WANG Q ， GAO S ， SHOU Y ， et al . AIM2 promotes renal cell carcinoma progression and sunitinib resistance through FOXO3a-ACSL4 axis-regulated ferroptosis ［J］. Int J Biol Sci ， 2023 ， 19 （ 4 ）： 1266 - 1283 . DOI： 10.7150/ijbs.79853 http://dx.doi.org/10.7150/ijbs.79853 .

TAKAHASHI J S . Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock ［J］. Nat Rev Genet ， 2017 ， 18 （ 3 ）： 164 - 179 . DOI： 10.1038/nrg.2016.150 http://dx.doi.org/10.1038/nrg.2016.150 .

PARIOLLAUD M ， LAMIA K A . Cancer in the fourth dimension： what is the impact of circadian disruption ［J］. Cancer Discov ， 2020 ， 10 （ 10 ）： 1455 - 1464 . DOI： 10.1158/2159-8290.CD-20-0413 http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-20-0413 .

FORTIN B M ， PFEIFFER S M ， INSUA-RODRÍGUEZ J ， et al . Circadian control of tumor immunosuppression affects efficacy of immune checkpoint blockade ［J］. Nat Immunol ， 2024 ， 25 （ 7 ）： 1257 - 1269 . DOI： 10.1038/s41590-024-01859-0 http://dx.doi.org/10.1038/s41590-024-01859-0 .

PAPAGIANNAKOPOULOS T ， BAUER M R ， DAVIDSON S M ， et al . Circadian rhythm disruption promotes lung tumorigenesis ［J］. Cell Metabolism ， 2016 ， 24 （ 2 ）： 324 - 331 . DOI： 10.1016/j.cmet.2016.07.001 http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.07.001 .

YUAN P ， YANG T ， MU J ， et al . Circadian clock gene NPAS2 promotes reprogramming of glucose metabolism in hepatocellular carcinoma cells ［J］. Cancer Lett ， 2020 ， 469 ： 498 - 509 . DOI： 10.1016/j.canlet.2019.11.024 http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2019.11.024 .

ZHANG Y Y ， CHEN Y Q ， HUANG W T ， et al . NPAS2 dampens chemo-sensitivity of lung adenocarcinoma cells by enhancing DNA damage repair ［J］. Cell Death Dis ， 2024 ， 15 （ 1 ）： 101 . DOI： 10.1038/s41419-023-06256-3 http://dx.doi.org/10.1038/s41419-023-06256-3 .

MA S J ， CHEN Y F ， QUAN P H ， et al . NPAS2 promotes aerobic glycolysis and tumor growth in prostate cancer through HIF-1A signaling ［J］. BMC Cancer ， 2023 ， 23 （ 1 ）： 280 . DOI： 10.1186/s12885-023-10685-w http://dx.doi.org/10.1186/s12885-023-10685-w .

YUAN P ， LI J B ， ZHOU F ， et al . NPAS2 promotes cell survival of hepatocellular carcinoma by transactivating CDC25A ［J］. Cell Death Dis ， 2017 ， 8 （ 3 ）： e2704 . DOI： 10.1038/cddis.2017.131 http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2017.131 .

MAREI H E . Epigenetic regulators in cancer therapy and progression ［J］. NPJ Precis Oncol ， 2025 ， 9 （ 1 ）： 206 . DOI： 10.1038/s41698-025-01003-7 http://dx.doi.org/10.1038/s41698-025-01003-7 .

MADAKASHIRA B P ， SADLER K C . DNA methylation， nuclear organization， and cancer ［J］. Front Genet ， 2017 ， 8 ： 76 . DOI： 10.3389/fgene.2017.00076 http://dx.doi.org/10.3389/fgene.2017.00076 .

彭仕银，谭玉婷，薛锐，等 . 肠型胃癌的超级增强子重塑特征及上调迁移诱导蛋白CEMIP表达的作用研究［J］. 陆军军医大学学报， 2025 ， 47 （ 5 ）： 396 - 406 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202407057 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202407057 .

PENG S Y ， TAN Y T ， XUE R ， et al . Remodeling characteristics of super-enhancers in intestinal gastric cancer and their roles in upregulating CEMIP expression ［J］. J Army Med Univ ， 2025 ， 47 （ 5 ）： 396 - 406 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202407057 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202407057 .

吴林育，刘文康，喻博，等 . 胃黏膜肠化的H3K27me3沉默子重塑特征及转录调控机制［J］. 陆军军医大学学报， 2023 ， 45 （ 6 ）： 510 - 518 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202210068 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202210068 .

WU L Y ， LIU W K ， YU B ， et al . Remodeling characteristics of H3K27me3-marked silencer in gastric intestinal metaplasia and its transcriptional regulatory mechanism ［J］. J Army Med Univ ， 2023 ， 45 （ 6 ）： 510 - 518 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202210068 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202210068 .

薛锐，潘雨薇，谭玉婷，等 . 胃黏膜高级别上皮内瘤变组织的增强子重塑及其对增殖相关基因CD24表达的影响［J］. 陆军军医大学学报， 2025 ， 47 （ 5 ）： 426 - 434 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202408113 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202408113 .

XUE R ， PAN Y W ， TAN Y T ， et al . Remodeling of enhancers in high-grade epithelial dysplasia of gastric mucosa and its effect on expression of proliferation-related gene CD24 ［J］. J Army Med Univ ， 2025 ， 47 （ 5 ）： 426 - 434 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202408113 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202408113 .

CHEN Y ， LIANG R ， LI Y ， et al . Chromatin accessibility： biological functions， molecular mechanisms and therapeutic application ［J］. Signal Transduct Target Ther ， 2024 ， 9 （ 1 ）： 340 . DOI： 10.1038/s41392-024-02030-9 http://dx.doi.org/10.1038/s41392-024-02030-9 .

REN B ， YANG J S ， WANG C C ， et al . High-resolution Hi-C maps highlight multiscale 3D epigenome reprogramming during pancreatic cancer metastasis ［J］. J Hematol Oncol ， 2021 ， 14 （ 1 ）： 120 . DOI： 10.1186/s13045-021-01131-0 http://dx.doi.org/10.1186/s13045-021-01131-0 .

KLEMM S L ， SHIPONY Z ， GREENLEAF W J . Chromatin accessibility and the regulatory epigenome ［J］. Nat Rev Genet ， 2019 ， 20 （ 4 ）： 207 - 220 . DOI： 10.1038/s41576-018-0089-8 http://dx.doi.org/10.1038/s41576-018-0089-8 .

TANG F Y ， XU D ， WANG S Q ， et al . Chromatin profiles classify castration-resistant prostate cancers suggesting therapeutic targets ［J］. Science ， 2022 ， 376 （ 6596 ）： eabe1505 . DOI： 10.1126/science.abe1505 http://dx.doi.org/10.1126/science.abe1505 .

LIU Z Y ， HU Y Q ， XIE H L ， et al . Single-cell chromatin accessibility analysis reveals the epigenetic basis and signature transcription factors for the molecular subtypes of colorectal cancers ［J］. Cancer Discov ， 2024 ， 14 （ 6 ）： 1082 - 1105 . DOI： 10.1158/2159-8290.CD-23-1445 http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-1445 .

KUMAR V ， RAMNARAYANAN K ， SUNDAR R ， et al . Single-cell atlas of lineage states， tumor microenvironment， and subtype-specific expression programs in gastric cancer ［J］. Cancer Discov ， 2022 ， 12 （ 3 ）： 670 - 691 . DOI： 10.1158/2159-8290.CD-21-0683 http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0683 .

ZHANG M ， HU S F ， MIN M ， et al . Dissecting transcriptional heterogeneity in primary gastric adenocarcinoma by single cell RNA sequencing ［J］. Gut ， 2021 ， 70 （ 3 ）： 464 - 475 . DOI： 10.1136/gutjnl-2019-320368 http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2019-320368 .

BRAY F ， LAVERSANNE M ， SUNG H ， et al . Global cancer statistics 2022： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries ［J］. CA Cancer J Clin ， 2024 ， 74 （ 3 ）： 229 - 263 . DOI： 10.3322/caac.21834 http://dx.doi.org/10.3322/caac.21834 .

王斌，王涛 . 胃癌的科学预防、早期诊断与精准治疗［J］. 陆军军医大学学报， 2025 ， 47 （ 5 ）： 385 - 395 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202501072 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202501072 .

WANG B ， WANG T . Effective prevention， early diagnosis and precise treatment of gastric cancer ［J］. J Army Med Univ ， 2025 ， 47 （ 5 ）： 385 - 395 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202501072 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202501072 .

SUNDAR R ， NAKAYAMA I ， MARKAR S R ， et al . Gastric cancer ［J］. Lancet ， 2025 ， 405 （ 10494 ）： 2087 - 2102 . DOI： 10.1016/S0140-6736（25）00052-2 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736（25）00052-2 .

王磊，万凌红，王涛，等 . 新辅助免疫化疗对比新辅助化疗用于局部进展期胃癌的临床疗效分析［J］. 陆军军医大学学报， 2024 ， 46 （ 20 ）： 2313 - 2321 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202405076 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202405076 .

WANG L ， WAN L H ， WANG T ， et al . Clinical efficacy of neoadjuvant immunochemotherapy versus neoadjuvant chemotherapy for local advanced gastric adenocarcinoma ［J］. J Army Med Univ ， 2024 ， 46 （ 20 ）： 2313 - 2321 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202405076 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202405076 .

PENG L U ， BAI G G ， PANG Y X . Roles of NPAS2 in circadian rhythm and disease ［J］. Acta Biochim Biophys Sin ， 2021 ， 53 （ 10 ）： 1257 - 1265 . DOI： 10.1093/abbs/gmab105 http://dx.doi.org/10.1093/abbs/gmab105 .

浏览量

下载量

CSCD

文章被引用时，请邮件提醒。

提交

工具集

关联资源

胃腺癌继发第二原发性恶性肿瘤临床特征分析及预后模型建立

GenX通过System Xc⁻-Gpx4-Fsp1铁死亡轴诱导耳蜗毛细胞损伤

微小RNA-21-5p通过STAT3/P53/SLC7A11轴抑制铁死亡减轻高氧性急性肺损伤

PCBP1调控铁稳态抑制铁死亡对抗镉神经毒性的作用研究

聚苯乙烯微塑料长期暴露诱导睾丸支持细胞铁死亡