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右美托咪定通过抑制mTOR/NF-κB信号通路减轻七氟烷诱导的新生大鼠认知功能障碍
Dexmedetomidine alleviates sevoflurane-induced cognitive dysfunction in neonatal rats by inhibiting the mTOR/NF-κB signaling pathway
- 陆军军医大学学报 2025年47卷第24期 页码：3077-3088
- 作者机构：
贵州中医药大学第一附属医院麻醉科，贵州贵阳
- 作者简介：
唐松江，E-mail： 214459348@qq.com
- 基金信息：贵州省卫生健康委科学技术基金项目(gzwkj2022-485);贵州中医药大学护理学院院级项目(HL2509002)
DOI：10.16016/j.2097-0927.202509053
中图分类号： R741;R971.2;R971.3收稿：2025-09-15，
修回：2025-12-03，
纸质出版：2025-12-30
- 稿件说明：
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陈英，杨梅，杨义姗，等.右美托咪定通过抑制mTOR/NF-κB信号通路减轻七氟烷诱导的新生大鼠认知功能障碍［J］.陆军军医大学学报，2025，47（24）：3077-3088.DOI：10.16016/j.2097-0927.202509053.
CHEN Y，YANG M，YANG Y H，et al.Dexmedetomidine alleviates sevoflurane-induced cognitive dysfunction in neonatal rats by inhibiting the mTOR/NF-κB signaling pathway［J］.J Army Med Univ，2025，47（24）：3077-3088.DOI：10.16016/j.2097-0927.202509053.
陈英，杨梅，杨义姗，等.右美托咪定通过抑制mTOR/NF-κB信号通路减轻七氟烷诱导的新生大鼠认知功能障碍［J］.陆军军医大学学报，2025，47（24）：3077-3088.DOI：10.16016/j.2097-0927.202509053. DOI：
CHEN Y，YANG M，YANG Y H，et al.Dexmedetomidine alleviates sevoflurane-induced cognitive dysfunction in neonatal rats by inhibiting the mTOR/NF-κB signaling pathway［J］.J Army Med Univ，2025，47（24）：3077-3088.DOI：10.16016/j.2097-0927.202509053. DOI：
摘要
目的
2
探讨右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是否通过调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/核转录因子-κB（nuclear factor kappaB，NF-κB）信号通路，改善七氟烷（sevoflurane，Sev）诱导的新生大鼠认知障碍。
方法
2
将50只6日龄SD大鼠，体质量（9.5~11.5）g， 按照随机数字表法分为（
n
=10）：假手术（Sham）组、模型（Model）组、Dex低剂量（Dex-L）组、Dex高剂量（Dex-H）组及mTOR/NF-κB信号通路激活剂佛波酯（phorbol12-myristate13-acetate，PMA）组；其中，Model、Dex-L、Dex-H、PMA组大鼠以在封闭箱内通入2%Sev+21%O
2
进行造模，Sham组给予新鲜空气；在放入箱内前2 h，Dex-L、Dex-H组大鼠分别腹腔注射10 μg/kg和30 μg/kg的Dex，PMA组大鼠腹腔注射30 μg/kg的Dex和5 mg/kg的PMA；Sham组和Model组大鼠腹腔注射等浓度的生理盐水。通过新物体识别实验和跳台试验评估认知功能、学习和记忆功能；激光散斑成像检测脑血流灌注；尼氏染色和透射电镜观察海马神经元及突触超微结构损伤；TUNEL试剂盒染色检测细胞凋亡；实时荧光定量聚合酶链
式反应（quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR）检测大鼠脑组织海马区mTOR、NF-κB、突触后致密物蛋白（postsynaptic density protein，PSD）95和突触生长素（synaptophysin，SYP）、突触素（synapsin， SYN）、突触蛋白微管相关蛋白-2（microtubule associated protein-2，Map-2）、B淋巴细胞瘤-2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）和Bcl-2相关X蛋白（Bcl2-associated x protein，Bax）的mRNA的表达；Western blot法检测大鼠海马组织中mTOR、磷酸化mTOR（phospho-mTOR，p-mTOR）、NF-κB、磷酸化NF-κB（phospho-NF-κB，p-NF-κB）、Bcl-2和Bax的表达。
结果
2
与Sham组相比，Model组大鼠辨别指数和跳台潜伏期显著降低，错误次数增加（
P
<
0.05），脑血流灌注减少，海马神经元数量减少，突触结构损伤，凋亡率升高，p-mTOR、p-NF-κB、Bax的mRNA和蛋白的表达上调，而SYN、Map-2、SYP、PSD95的mRNA的表达下调（
P
<
0.05），Bcl-2的mRNA和蛋白的表达下调（
P
<
0.05
）。
Dex干预后，上述指标均显著改善（
P
<
0.05），且高剂量效果更优。PMA可部分逆转Dex-H的保护作用，重新激活mTOR/NF-κB信号，加重神经元损伤（
P
<
0.05
）。
结论
2
Dex可能通过抑制mTOR/NF-κB信号通路，抑制Sev诱导的海马神经元凋亡，从而缓解新生大鼠的认知功能障碍。
Abstract
Objective
2
To explore whether dexmedetomidine (Dex) improves sevoflurane (Sev)-induced cognitive impairment in neonatal rats by regulating mammalian rapamycin target protein (mTOR)/nuclear factor-κB (NF-κB) signaling pathway.
Methods
2
Fifty neonatal SD rats (aged 6 d
weighing 9.5~11.5 g) were randomly divided into 5 groups: sham operation (Sham) group
model (Model) group
low-dose Dex (Dex-L) group
high-dose Dex (Dex-H) group
and phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) group (an activator of mTOR/NF-κB signaling pathway)
with 10 animals in each group. The rats in the Sham group were placed in a sealed chamber containing fresh air
while those rats from the other 4 groups were exposed to 2% Sev+21% O₂ for modeling. In 2 h before chamber placement
the Dex-L and Dex-H groups received an intraperitoneal injection of 10 and 30 μg/kg Dex
respectively
and the PMA group received an intraperitoneal injection of 30 μg/kg Dex and 5 mg/kg PMA. The rats in the Sham and Model groups were given an intraperitoneal injection of equivalent volume of normal saline. Cognitive function and learning and memory abilities were evaluated with novel object recognition test and step-down inhibitory avoidance test. Laser speckle contrast imaging (LSCI) was used to observe cerebral blood flow; Nissl staining and transmission electron microscopy were employed to observe the ultrastructure of hippocampal neurons and synapses. TUNEL staining was perform to detect the cell apoptosis. Quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) was applied to measure the expression levels of mTOR
NF-κB
postsynaptic density protein 95 (PSD95)
synaptophysin (SYP)
synapsin (SYP)
microtubule-associated protein-2 (Map-2)
B-cell lymphoma-2 (Bcl-2)
and Bcl-2-associated X protein (Bax) in the hippocampal tissue. Western blotting was conducted to detect the protein levels of mTOR
p-mTOR
NF-κB
p-NF-κB
Bcl-2
and Bax in the hippocampal tissue.
Results
2
Compared with the Sham group
the Model group exhibited significantly lower discrimination index and shorter platform jumping latency
increased number of errors (
P
<
0.05)
reduced cerebral blood perfusion
decreased number of hippocampal neurons
damaged synaptic structure
raised apoptotic rate
enhanced expression of p-mTOR
p-NF-κB and Bax at mRNA and protein levels (
P
<
0.05)
while down-regulated mRNA levels of SYN
Map-2
SYP and PSD95 (
P
<
0.05)
and reduced mRNA and protein expression of Bcl-2 (
P
<
0.05). After the intervention of Dex
all the above indexes were significantly improved (
P
<
0.05)
and the effects of high dose were better. PMA partially reversed the protective effects of Dex-H
reactivated the signal of mTOR/NF-κB
and aggravated the neuronal damage (
P
<
0.05).
Conclusion
2
Dex may alleviate cognitive dysfunction in neonatal rats by inhibiting the mTOR/NF-κB signaling pathway and suppressing Sev-induced hippocampal neuronal apoptosis.
关键词
Keywords
references
ZHOU S H ， CUI X Y ， CHEN J ， et al . Single exposure to anesthesia/surgery in neonatal mice induces cognitive impairment in young adult mice ［J］. Free Radic Biol Med ， 2024 ， 214 ： 184 - 192 . DOI： 10.1016/j.freeradbiomed. 2024. 02.017 http://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2024.02.017 .
QUE Y Y ， CHEN X T ， LIAO D W ， et al . miR-497/PLD regulation contributes to cognitive dysfunction in neonatal rats after repeated sevoflurane exposure ［J］. Brain Dev ， 2025 ， 47 （ 5 ）： 104409 . DOI： 10.1016/j.braindev.2025.104409 http://dx.doi.org/10.1016/j.braindev.2025.104409 .
曾昭平 ， 谢晓燕 ， 朱果 ， 等 . 右美托咪定通过SIRT1信号调控神经元线粒体融合与裂变减轻大鼠糖尿病脑卒中脑损伤的机制 ［J］. 中国老年学杂志 ， 2025 ， 45 （ 3 ）： 707 - 716 . DOI： 10.3969/j.issn.1005-9202.2025.03.047 http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1005-9202.2025.03.047 .
ZENG Z P ， XIE X Y ， ZHU G ， et al . Dexmedetomidine alleviates cerebral injury in diabetic rats with stroke by regulating neuronal mitochondrial fusion and fission via the SIRT1 signaling pathway ［J］. Chin J Gerontol ， 2025 ， 45 （ 3 ）： 707 - 716 . DOI： 10.3969/j.issn.1005-9202.2025.03.047 http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1005-9202.2025.03.047 .
JOE Y E ， HAE J ， EUN O ， et al . Damage-associated molecular patterns as a mechanism of sevoflurane-induced neuroinflammation in neonatal rodents ［J］. Korean J Anesthesiol ， 2024 ， 77 （ 4 ）： 468 - 479 . DOI： 10.4097/kja. 23796 http://dx.doi.org/10.4097/kja.23796 .
刘媛媛 ， 孙杨 ， 李超 ， 等 . 辣木叶通过NF-κB通路介导血管性痴呆小鼠mTOR、Cdc42的表达对学习记忆功能及海马神经元的保护机制 ［J］. 中国老年学杂志 ， 2024 ， 44 （ 7 ）： 1731 - 1734 . DOI： 10.3969/j.issn.1005-9202.2024.07.046 http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1005-9202.2024.07.046 .
LIU Y Y ， SUN Y ， LI C ， et al . Moringa leaves protects learning and memory function and hippocampal neurons in vascular dementia mice by modulating mTOR and Cdc42 expression via the NF-κB signaling pathway ［J］. Chin J Gerontol ， 2024 ， 44 （ 7 ）： 1731 - 1734 . DOI： 10.3969/j.issn.1005-9202.2024.07.046 http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1005-9202.2024.07.046 .
SHEN C ， GUO Y ， ZHENG J ， et al . Mechanisms of fat mass and obesity-associated protein in regulating cognitive impairment induced by sevoflurane anesthesia in neonatal rats ［J］. Neurochem Res ， 2025 ， 50 （ 3 ）： 178 . DOI： 10.1007/s11064-025-04420-z http://dx.doi.org/10.1007/s11064-025-04420-z .
XIA X H ， LI J Y ， ZHANG M M ， et al . Ulinastatin modulates TRPM4 expression and apoptosis to mitigate cognitive dysfunction in aged perioperative neurocognitive disorder rats ［J］. Sci Rep ， 2025 ， 15 （ 1 ）： 17774 . DOI： 10.1038/s41598-025-01394-4 http://dx.doi.org/10.1038/s41598-025-01394-4 .
廖可欣 ， 肖移生 . 黄精丸的配伍提取液对学习记忆障碍大鼠海马齿状回区干细胞影响的研究 ［J］. 中国全科医学 ， 2025 ， 28 （ 24 ）： 3019 - 3025 . DOI： 10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0007 http://dx.doi.org/10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0007 .
LIAO K X ， XIAO Y S . Effects of the compatibility extract of Huangjing pill on the hippocampal DG region stem cells in rats with learning and memory impairments ［J］. Chin Gen Pract ， 2025 ， 28 （ 24 ）： 3019 - 3025 . DOI： 10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0007 http://dx.doi.org/10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0007 .
ZHANG K ， LIU Y F ， LIAO Z X ， et al . GluN2B-derived small interfering peptide （GluN2B-sip） protects against sevoflurane-induced neurotoxicity in developing rats ［J］. J Neurochem ， 2025 ， 169 （ 6 ）： e70118 . DOI： 10.1111/jnc.70118 http://dx.doi.org/10.1111/jnc.70118 .
WANG Y Y ， MEN X ， HUANG X D ， et al . miR-497-5p augments sevoflurane-induced neurotoxicity by facilitating ubiquitination-dependent degradation of NOTCH1 via targeting SMURF2 ［J］. Exp Neurol ， 2025 ， 393 ： 115404 . DOI： 10.1016/j.expneurol.2025.115404 http://dx.doi.org/10.1016/j.expneurol.2025.115404 .
LIU C ， LI J J ， LIU R Z ， et al . The role of intestinal homeostasis in sevoflurane-induced myelin development and cognitive impairment in neonatal mice ［J］. Front Cell Infect Microbiol ， 2025 ， 15 ： 1541757 . DOI： 10.3389/fcimb.2025.1541757 http://dx.doi.org/10.3389/fcimb.2025.1541757 .
WANG Z ， ZHANG L N ， WU T ， et al . Actions of dexmedetomidine in regulating NLRP3 in postoperative cognitive dysfunction in aged mice via the autophagy-lysosome pathway ［J］. Br J Pharmacol ， 2025 ， 182 （ 8 ）： 1683 - 1703 . DOI： 10.1111/bph.17378 http://dx.doi.org/10.1111/bph.17378 .
SUO Z Z ， XIAO T ， QU Y Y ， et al . Aged hippocampal single-cell atlas screening unveils disrupted neuroglial system in postoperative cognitive impairment ［J］. Aging Cell ， 2025 ， 24 （ 3 ）： e14406 . DOI： 10.1111/acel.14406 http://dx.doi.org/10.1111/acel.14406 .
XU Z Y ， ZHONG K H ， CHEN W Y ， et al . Dexmedetomidine suppresses microglial activation in postoperative cognitive dysfunction via the mmu-miRNA-125/TRAF6 signaling axis ［J］. Open Med ， 2025 ， 20 （ 1 ）： 20251236 . DOI： 10.1515/med-2025-1236 http://dx.doi.org/10.1515/med-2025-1236 .
CHEN X ， ZHANG Y ， HU N ， et al . Regulatory mechanism of LncRNA GAS5 in cognitive dysfunction induced by sevoflurane anesthesia in neonatal rats ［J］. Brain Dev ， 2025 ， 47 （ 1 ）： 104295 . DOI： 10.1016/j.braindev.2024.10.003 http://dx.doi.org/10.1016/j.braindev.2024.10.003 .
ABDELSALAM R M ， HAMAM H W ， EISSA N M ， et al . Empagliflozin dampens doxorubicin-induced chemobrain in rats： the possible involvement of oxidative stress and PI3K/Akt/mTOR/NF-κB/TNF-α signaling pathways ［J］. Mol Neurobiol ， 2025 ， 62 （ 3 ）： 3480 - 3492 . DOI： 10.1007/s12035-024-04499-5 http://dx.doi.org/10.1007/s12035-024-04499-5 .
XIA Y M ， YAO Y ， FENG Y M ， et al . Toll-like receptor 4 （TLR4） promotes DRG regeneration and repair after sciatic nerve injury via the ERK-NF-kB pathway ［J］. Mol Neurobiol ， 2025 ， 62 （ 4 ）： 4172 - 4189 . DOI： 10.1007/s12035-024-04483-z http://dx.doi.org/10.1007/s12035-024-04483-z .
ZHANG Y Y ， ZHU D X ， WANG M Y ， et al . Activation of NR2A-wnt-TLR2 signaling axis in satellite glial cells of the dorsal root ganglion contributes to neuropathic pain induced by nerve injury in diabetic mice ［J］. Mol Neurobiol ， 2025 ， 62 （ 6 ）： 8013 - 8037 . DOI： 10.1007/s12035-025-04754-3 http://dx.doi.org/10.1007/s12035-025-04754-3 .
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