塞来昔布通过提高12，13-diHOME水平改善急性高原缺氧小鼠右心功能

张炜; 包鑫余; 赖晓玥; 万小勤; 谭燕; 尹鸿钧; 蔡筱诗; 田丁元; 汪紫阳; 郑攀; 邓芳; 张志辉

doi:10.16016/j.2097-0927.202507098

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塞来昔布通过提高12，13-diHOME水平改善急性高原缺氧小鼠右心功能

军事医学 | 更新时间：2025-10-13

- 塞来昔布通过提高12，13-diHOME水平改善急性高原缺氧小鼠右心功能
- Celecoxib improves right heart function in mice after acute high-altitude hypoxia exposure by increasing 12,13-diHOME level
- 陆军军医大学学报 2025年47卷第19期页码：2289-2301
- 作者机构：
  
  1.陆军军医大学（第三军医大学）：第一附属医院心血管内科，代谢生物钟与心血管疾病中心，老年心脑血管病教育部重点实验室
  2.陆军军医大学（第三军医大学）：高原军事医学系病理生理学教研室
  3.陆军军医大学（第三军医大学）：第二附属医院超声医学科，重庆
- 作者简介：
  
  张志辉，E-mail：xyzpj@tmmu.edu.cn
- 基金信息：
  
  极端环境医学教育部重点实验室预研基金(KL2022GY004);Corresponding author： ZHANG Zhihui, E-mail： xyzpj@tmmu.edu.cn
- DOI：10.16016/j.2097-0927.202507098
  中图分类号： R331.31;R594.3;R976
- 收稿：2025-07-29，
  
  修回：2025-09-11，
  
  录用：2025-09-11，
  
  纸质出版：2025-10-15
- 稿件说明：
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张炜，包鑫余，赖晓玥，等.塞来昔布通过提高12，13-diHOME水平改善急性高原缺氧小鼠右心功能［J］.陆军军医大学学报，2025，47（19）：2289-2301.DOI：10.16016/j.2097-0927.202507098.

ZHANG W，BAO X Y，LAI X Y，et al.Celecoxib improves right heart function in mice after acute high-altitude hypoxia exposure by increasing 12，13-diHOME level［J］.J Army Med Univ，2025，47（19）：2289-2301.DOI：10.16016/j.2097-0927.202507098.
张炜，包鑫余，赖晓玥，等.塞来昔布通过提高12，13-diHOME水平改善急性高原缺氧小鼠右心功能［J］.陆军军医大学学报，2025，47（19）：2289-2301.DOI：10.16016/j.2097-0927.202507098. DOI：

ZHANG W，BAO X Y，LAI X Y，et al.Celecoxib improves right heart function in mice after acute high-altitude hypoxia exposure by increasing 12，13-diHOME level［J］.J Army Med Univ，2025，47（19）：2289-2301.DOI：10.16016/j.2097-0927.202507098. DOI：

摘要

目的

评估塞来昔布（Celecoxib）对急性高原缺氧小鼠右心功能的影响并探究其作用机制。

方法

将7周龄C57BL/6J雄性小鼠置于模拟5 800 m海拔低压氧仓饲养2 d以构建急性高原缺氧动物模型。①将18只小鼠按随机数字表法分为平原组（P+S）、高原组（H+S）和高原给塞来昔布组（H+Cel），检测体质量和血常规，小动物超声心动图测量心率（heart rate， HR）、肺动脉加速时间与射血时间比（pulmonary artery acceleration time/ejection time ，AT/ET）、三尖瓣环收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）、三尖瓣环收缩期峰值速度（tricuspid annular systolic velocity， S’）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction， EF）和左室缩短分数（left ventricular fractional shortening， FS），靶向代谢组测序检测小鼠心脏花生四烯酸代谢，ELISA检测小鼠心脏、肝脏、棕色脂肪和血浆的12，13-二羟基-9-氧杂十八碳二烯酸（12，13-Dihydroxy-9Z-octadecenoic acid，12，13-diHOME）水平。②将18只小鼠随机分为平原组（P+S）、高原组（H+S）和高原给12，13-diHOME组（H+di），同前检测小鼠体质量、血常规和心脏超声。③将32只小鼠随机分为高原组（H+S）、高原给塞来昔布组（H+Cel）、高原给可溶性环氧化物水解酶抑制剂（soluble epoxide hydrolase inhibitor， sEHI）组（H+sEHI）和高原同时给sEHI和塞来昔布组（H+sEHI+Cel），同前检测体质量、血常规和心脏超声，ELISA检测小鼠心脏和血浆的12，13-diHOME和环氧二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acids， EETs）水平。

结果

①与P+S组比较，H+S组心脏中的12，13-diHOME水平显著下降（

0.001），白细胞（white blood cell ，WBC）和中性粒细胞（neutrophil， NEUT）数量显著上升（

0.01），TAPSE、S’和AT/ET的静息水平和负荷水平均显著降低（

0.01，

0.001）；与H+S组比较，H+Cel组心脏中的12，13-diHOME水平显著提高（

0.05）、白细胞和淋巴细胞（Lymphocyte， LYM）数量显著下降（

0.01，

0.05），TAPSE和S’的负荷水平和储备均显著提高（

0.01，

0.001）。②与H+S组比较，H+di组TAPSE的静息水平和负荷水平均显著提高（

0.001），其储备也有提高趋势（

=0.0532），白细胞和中性粒细胞水平没有改变。③与H+Cel组比较，H+sEHI和H+sEHI+Cel组心脏中的12，13-diHOME水平显著下降（

0.01，

0.05），心功能无显著改变；与H+S组比较，H+Cel组，H+sEHI组和H+sEHI+Cel组小鼠白细胞和淋巴细胞数量均显著下降（

0.01，

0.001），血清中的EETs水平显著提高（

0.01，

0.001）。

结论

塞来昔布通过CYP450-sEH代谢途径提升急性高原缺氧小鼠心脏中12，13-diHOME水平并显著改善了急性高原缺氧小鼠的右心功能。

Abstract

Objective

To investigate the effect and mechanisms of celecoxib on right heart function in mice with acute high-altitude hypoxia exposure.

Methods

Male C57BL/6J mice (7 weeks old) were housed in a hypobaric chamber simulating an altitude of 5 800 m for 2 d to establish an animal model of acute hypobaric hypoxia. ①Eighteen mice were randomly assigned to plain+saline (P+S)

high-altitude hypoxia exposure+saline (H+S)

and high-altitude hypoxia exposure+celecoxib (H+Cel). Body weight and routine blood indicators were measured

and cardiac ultrasound examination were performed for heart rate (HR)

pulmonary artery acceleration time to ejection time ratio (AT/ET)

tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE)

tricuspid annular systolic velocity (S’)

and left ventricular ejection fraction (LVEF) and fractional shortening (FS). Targeted metabolomic profiling was applied to detect the cardiac arachidonic acid (AA) metabolite levels. The contents of 12

13-dihydroxy-9Z-octadecenoic acid (12

13-diHOME) in the heart

liver

brown adipose tissue

and plasma were quantified by ELISA. ② Eighteen mice were randomly assigned into plain+saline (P+S)

high-altitude hypoxia exposure+saline (H+S) and high-altitude hypoxia exposure+12

13-diHOME (H+di) groups. Body weight

routine blood tests

and echocardiography were performed as above. ③ Thirty-two mice were randomly divided into high-altitude hypoxia exposure+saline (H+S)

high-altitude hypoxia exposure+celecoxib (H+Cel)

high-altitude hypoxia exposure+soluble epoxide hydrolase inhibitor (sEHI) (H+sEHI)

and high-altitude hypoxia exposure+sEHI+celecoxib (H+sEHI+Cel) groups. Body weight

routine blood tests

and echocardiography were performed as above. Cardiac and plasma contents of 12

13-diHOME and epoxyeicosatrienoic acids (EETs) were measured by ELISA.

Results

① Compared to the P+S group

the H+S group exhibited significantly reduction of cardiac 12

13-diHOME level (

0.001)

increased counts of white blood cells (WBC) and neutrophils (

0.01) and decreased TAPSE

S’ and AT/ET both at resting state and under stress (

0.01

0.001). Compared to the H+S group

the H+Cel group exhibited significantly increase of cardiac 12

13-diHOME level (

0.05)

reduced WBC and lymphocyte counts (

0.01

0.05) and improved TAPSE and S' levels

at resting state and under stress (

0.01

0.001). ② Compared to the H+S group

the H+di group demonstrated significantly improvement of TAPSE at basal and under stress (

0.001) and a trend towards improved TAPSE at resting state (

=0.0532)

but no obvious differences was observed in WBC and neutrophil counts between the H+di group and the H+S group. ③ Compared to the H+Cel group

both the H+sEHI and H+sEHI+Cel groups exhibited significantly reduction of cardiac 12

13-diHOME level (

0.01

0.05) though no statistical changes in cardiac function indicators. Compared to the H+S group

WBC counts and lymphocyte were decreased

and serum EETs level was incrased in the H+Cel group

H+sEHI group and H+sEHI+Cel group (

0.01

0.001).

Conclusion

Celecoxib can elevate cardiac level of 12

13-diHOME and improves right heart function in mice after acute high-altitude hypoxia exposure through the CYP450-sEH metabolic pathway.

关键词

Keywords

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