PCBP1调控铁稳态抑制铁死亡对抗镉神经毒性的作用研究

揭晟; 田蕊; 曲育辰; 田丽; 谢佳; 陈梦妍; 何旻蒂; 余争平; 皮会丰; 邓平

doi:10.16016/j.2097-0927.202505051

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

PCBP1调控铁稳态抑制铁死亡对抗镉神经毒性的作用研究

神经科学 | 更新时间：2025-10-13

- PCBP1调控铁稳态抑制铁死亡对抗镉神经毒性的作用研究
- PCBP1-mediated regulation of iron homeostasis suppresses ferroptosis against cadmium-induced neurotoxicity in mouse neuroblastoma cells
- 陆军军医大学学报 2025年47卷第19期页码：2315-2326
- 作者机构：
  
  陆军军医大学（第三军医大学）军队劳动卫生学教研室，电磁辐射医学防护教育部重点实验室，重庆
- 作者简介：
  
  邓平，E-mail：dengping@tmmu.edu.cn
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金面上项目(82173473;82273604);重庆市自然科学基金面上项目(CSTB2022NSCQ-MSX1087);Corresponding author： DENG Ping, E-mail： dengping@tmmu.edu.cn
- DOI：10.16016/j.2097-0927.202505051
  中图分类号： R966;R977.6;R995
- 收稿：2025-05-22，
  
  修回：2025-09-05，
  
  录用：2025-09-08，
  
  纸质出版：2025-10-15
- 稿件说明：
移动端阅览
揭晟，田蕊，曲育辰，等.PCBP1调控铁稳态抑制铁死亡对抗镉神经毒性的作用研究［J］.陆军军医大学学报，2025，47（19）：2315-2326.DOI：10.16016/j.2097-0927.202505051.

JIE S，TIAN R，QU Y C，et al.PCBP1-mediated regulation of iron homeostasis suppresses ferroptosis against cadmium-induced neurotoxicity in mouse neuroblastoma cells［J］.J Army Med Univ，2025，47（19）：2315-2326.DOI：10.16016/j.2097-0927.202505051.
揭晟，田蕊，曲育辰，等.PCBP1调控铁稳态抑制铁死亡对抗镉神经毒性的作用研究［J］.陆军军医大学学报，2025，47（19）：2315-2326.DOI：10.16016/j.2097-0927.202505051. DOI：

JIE S，TIAN R，QU Y C，et al.PCBP1-mediated regulation of iron homeostasis suppresses ferroptosis against cadmium-induced neurotoxicity in mouse neuroblastoma cells［J］.J Army Med Univ，2025，47（19）：2315-2326.DOI：10.16016/j.2097-0927.202505051. DOI：

摘要

目的

探讨聚（rC）结合蛋白1 ［Poly（rC）-binding protein 1，PCBP1］在镉（Cadmium，Cd）诱导小鼠神经细胞Neuro-2a（N2A）铁死亡中的作用。

方法

以N2A细胞构建浓度梯度（0、1、2、4 μmol/L）CdCl₂体外暴露模型（72 h）。通过台盼蓝染色检测细胞存活率，Western blot分析铁死亡相关蛋白（GPX4、HMOX1、ACSL4）及PCBP1表达。以FerroOrange和BODIPY

581/591

C11 探针检测胞内Fe²⁺和脂质过氧化水平。应用铁死亡抑制剂Fer-1明确铁死亡在镉暴露抑制N2A细胞存活率中的重要作用。以分子对接技术解析PCBP1与铁蛋白的互作模式及与Cd²⁺的结合位点。进一步构建PCBP1过表达质粒验证其重要作用及功能。

结果

镉暴露以剂量依赖性方式抑制细胞存活率（

0.01），显著下调GPX4表达水平（

0.05），上调HMOX1表达水平（

0.01），诱导Fe²⁺过量蓄积及脂质过氧化水平显著增加（

0.01）。分子对接揭示，Cd²⁺可直接结合PCBP1的KH2结构域，并且可共同结合于铁蛋白重链外侧。过表达PCBP1可明显逆转镉暴露诱导的Fe²⁺蓄积、GPX4表达下调、过氧化脂质增加及细胞存活率下降。

结论

镉暴露通过抑制PCBP1表达及以金属离子竞争扰乱PCBP1介导的铁稳态网络，协同驱动Fe²⁺超载触发铁死亡级联反应，最终导致神经毒性。靶向PCBP1介导的铁稳态可有效抑制铁死亡，为干预镉神经毒性提供新策略。

Abstract

Objective

To investigate the role of poly(rC)-binding protein 1 (PCBP1) in cadmium (Cd)-induced ferroptosis in mouse neuroblastoma Neuro-2a (N2A) cells.

Methods

N2A cells were exposed to a concentration gradient of CdCl₂ (0

4 μmol/L) for 72 h. Cell viability was assessed by trypan blue staining. Western blotting was employed to detect the expression of ferroptosis-related proteins (GPX4

HMOX1

ACSL4) and PCBP1. Intracellular Fe²⁺ level and lipid peroxidation were detected using FerroOrange and BODIPY

581/591

C11 probes

respectively. Ferrostatin-1 (Fer-1)

a ferroptosis inhibitor

was applied to confirm the critical role of ferroptosis in Cd-induced cytotoxicity. Molecular docking was performed to elucidate the interaction between PCBP1 and ferritin

as well as the binding sites of Cd²⁺. PCBP1 overexpression plasmid was further constructed for functional validation.

Results

Cd exposure suppressed cell

viability in N2A cells in a dose-dependent manner (

0.01)

significantly down-regulated GPX4 expression (

0.05)

up-regulated HMOX1 expression (

0.01)

and induced Fe²⁺ overload and lipid peroxidation (

0.01). Molecular docking revealed that Cd²⁺ directly bound to the KH2 domain of PCBP1 and then co-localized on the outer surface of ferritin heavy chain. Overexpression of PCBP1 markedly reversed Cd-induced Fe²⁺ accumulation

GPX4 down-regulation

lipid peroxidation

and cell death.

Conclusion

Cd exposure disrupts PCBP1-mediated iron homeostasis

via

transcriptional suppression and competitive displacement of metal ions

and then synergistically drives Fe²⁺ overload-triggered ferroptosis cascades

ultimately leading to neurotoxicity. Targeting PCBP1-mediated iron homeostasis can effectively mitigate Cd-induced neurotoxicity

and may serve as a novel therapeutic strategy.

关键词

Keywords

references

ALI HUSSEIN M ， KAMALAKKANNAN A ， VALINEZHAD K ， et al . The dynamic face of cadmium-induced Carcinogenesis： Mechanisms， emerging trends， and future directions ［J］. Curr Res Toxicol ， 2024 ， 6 ： 100166 . DOI： 10.1016/j.crtox.2024.100166 http://dx.doi.org/10.1016/j.crtox.2024.100166 .

尚二萍，许尔琪，张红旗，等 . 中国粮食主产区耕地土壤重金属时空变化与污染源分析［J］. 环境科学， 2018 ， 39 （ 10 ）： 4670 - 4683 . DOI： 10.13227/j.hjkx.201802139 http://dx.doi.org/10.13227/j.hjkx.201802139 .

SHANG E P ， XU E Q ， ZHANG H Q ， et al . Spatial-temporal trends and pollution source analysis for heavy metal contamination of cultivated soils in five major grain producing regions of China ［J］. Environ Sci ， 2018 ， 39 （ 10 ）： 4670 - 4683 . DOI： 10.13227/j.hjkx.201802139 http://dx.doi.org/10.13227/j.hjkx.201802139 .

ZHANG H ， REYNOLDS M . Cadmium exposure in living organisms： a short review ［J］. Sci Total Environ ， 2019 ， 678 ： 761 - 767 . DOI： 10.1016/j.scitotenv.2019.04.395 http://dx.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2019.04.395 .

SHAO Y T ， ZHENG L T ， JIANG Y G . Cadmium toxicity and autophagy： a review ［J］. Biometals ， 2024 ， 37 （ 3 ）： 609 - 629 . DOI： 10.1007/s10534-023-00581-y http://dx.doi.org/10.1007/s10534-023-00581-y .

WANG H ， ZHANG L ， ABEL G M ， et al . Cadmium exposure impairs cognition and olfactory memory in male C57BL/6 mice ［J］. Toxicol Sci ， 2018 ， 161 （ 1 ）： 87 - 102 . DOI： 10.1093/toxsci/kfx202 http://dx.doi.org/10.1093/toxsci/kfx202 .

张洪嘉，赵秀兰 . 镉神经毒性的研究现状［J］. 毒理学杂志， 2025 ， 39 （ 1 ）： 63 - 67 . DOI： 10.16421/j.cnki.1002-3127.2025.01.002 http://dx.doi.org/10.16421/j.cnki.1002-3127.2025.01.002 .

ZHANG H J ， ZHAO X L . Research status of cadmium neurotoxicity ［J］. J Toxicol ， 2025 ， 39 （ 1 ）： 63 - 67 . DOI： 10.16421/j.cnki.1002-3127.2025.01.002 http://dx.doi.org/10.16421/j.cnki.1002-3127.2025.01.002 .

PI H F ， LI M ， XIE J ， et al . Transcription factor E3 protects against cadmium-induced apoptosis by maintaining the lysosomal-mitochondrial axis but not autophagic flux in Neuro-2a cells ［J］. Toxicol Lett ， 2018 ， 295 ： 335 - 350 . DOI： 10.1016/j.toxlet.2018.07.015 http://dx.doi.org/10.1016/j.toxlet.2018.07.015 .

DIXON S J ， OLZMANN J A . The cell biology of ferroptosis ［J］. Nat Rev Mol Cell Biol ， 2024 ， 25 （ 6 ）： 424 - 442 . DOI： 10.1038/s41580-024-00703-5 http://dx.doi.org/10.1038/s41580-024-00703-5 .

李燚，文乙先，蔡景，等 . 聚苯乙烯微塑料长期暴露诱导睾丸支持细胞铁死亡［J］. 陆军军医大学学报， 2025 ， 47 （ 15 ）： 1720 - 1728 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202502021 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202502021 .

LI Y ， WEN Y X ， CAI J ， et al . Chronic exposure to polystyrene microplastics induces ferroptosis in testicular Sertoli cells ［J］. J Army Med Univ ， 2025 ， 47 （ 15 ）： 1720 - 1728 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202502021 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202502021 .

夏玉双，王博，潘鹏飞，等 . 骨质疏松铁死亡相关基因的生物信息学分析及实验验证［J］. 浙江大学学报（医学版）， 2024 ， 53 （ 6 ）： 680 - 690 . DOI： 10.3724/zdxbyxb-2024-0089 http://dx.doi.org/10.3724/zdxbyxb-2024-0089 .

XIA Y S ， WANG B ， PAN P F ， et al . Ferroptosis-related genes in osteoporosis： a bioinformatics analysis and in vitro study ［J］. J Zhejiang Univ Med Sci ， 2024 ， 53 （ 6 ）： 680 - 690 . DOI： 10.3724/zdxbyxb-2024-0089 http://dx.doi.org/10.3724/zdxbyxb-2024-0089 .

HE Z Q ， SHEN P ， FENG L J ， et al . Cadmium induces liver dysfunction and ferroptosis through the endoplasmic stress-ferritinophagy axis ［J］. Ecotoxicol Environ Saf ， 2022 ， 245 ： 114123 . DOI： 10.1016/j.ecoenv.2022.114123 http://dx.doi.org/10.1016/j.ecoenv.2022.114123 .

DENG P ， LI J D ， LU Y H ， et al . Chronic cadmium exposure triggered ferroptosis by perturbing the STEAP3-mediated glutathione redox balance linked to altered metabolomic signatures in humans ［J］. Sci Total Environ ， 2023 ， 905 ： 167039 . DOI： 10.1016/j.scitotenv.2023.167039 http://dx.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2023.167039 .

WANG D M ， WU Y R ， ZHOU X ， et al . Cadmium exposure induced neuronal ferroptosis and cognitive deficits via the mtROS-ferritinophagy pathway ［J］. Environ Pollut ， 2024 ， 349 ： 123958 . DOI： 10.1016/j.envpol.2024.123958 http://dx.doi.org/10.1016/j.envpol.2024.123958 .

MAKEYEV A V ， LIEBHABER S A . The poly（C）-binding proteins： a multiplicity of functions and a search for mechanisms ［J］. RNA ， 2002 ， 8 （ 3 ）： 265 - 278 . DOI： 10.1017/s1355838202024627 http://dx.doi.org/10.1017/s1355838202024627 .

SONG Y ， WANG L Q ， XU M L ， et al . Molecular and functional characterization of porcine poly C binding protein 1 （PCBP1）［J］. BMC Vet Res ， 2024 ， 20 （ 1 ）： 25 . DOI： 10.1186/s12917-023-03861-4 http://dx.doi.org/10.1186/s12917-023-03861-4 .

BOGDAN A R ， MIYAZAWA M ， HASHIMOTO K ， et al . Regulators of iron homeostasis： new players in metabolism， cell death， and disease ［J］. Trends Biochem Sci ， 2016 ， 41 （ 3 ）： 274 - 286 . DOI： 10.1016/j.tibs.2015.11.012 http://dx.doi.org/10.1016/j.tibs.2015.11.012 .

BRADLEY J M ， LE BRUN N E ， MOORE G R . Ferritins： furnishing proteins with iron ［J］. J Biol Inorg Chem ， 2016 ， 21 （ 1 ）： 13 - 28 . DOI： 10.1007/s00775-016-1336-0 http://dx.doi.org/10.1007/s00775-016-1336-0 .

PATEL S J ， FREY A G ， PALENCHAR D J ， et al . A PCBP1-BolA2 chaperone complex delivers iron for cytosolic ［2Fe-2S］ cluster assembly ［J］. Nat Chem Biol ， 2019 ， 15 （ 9 ）： 872 - 881 . DOI： 10.1038/s41589-019-0330-6 http://dx.doi.org/10.1038/s41589-019-0330-6 .

CRAMPON K ， GIORKALLOS A ， DELDOSSI M ， et al . Machine-learning methods for ligand–protein molecular docking ［J］. Drug Discov Today ， 2022 ， 27 （ 1 ）： 151 - 164 . DOI： 10.1016/j.drudis.2021.09.007 http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2021.09.007 .

LI C X ， TALUKDER M ， XU Y R ， et al . Cadmium aggravates the blood-brain barrier disruption via inhibition of the Wnt7A/β-catenin signaling axis ［J］. Environ Pollut ， 2023 ， 324 ： 121400 . DOI： 10.1016/j.envpol.2023.121400 http://dx.doi.org/10.1016/j.envpol.2023.121400 .

HUANG Y ， GUO X H ， LU S Y ， et al . Long-term exposure to cadmium disrupts neurodevelopment in mature cerebral organoids ［J］. Sci Total Environ ， 2024 ， 912 ： 168923 . DOI： 10.1016/j.scitotenv.2023.168923 http://dx.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2023.168923 .

ETELÄINEN T S ， SILVA M C ， UHARI-VÄÄNÄNEN J K ， et al . A prolyl oligopeptidase inhibitor reduces tau pathology in cellular models and in mice with tauopathy ［J］. Sci Transl Med ， 2023 ， 15 （ 691 ）： eabq2915 . DOI： 10.1126/scitranslmed.abq2915 http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.abq2915 .

TIAN L L ， ZHAO Y C ， WANG X C ， et al . Effects of gestational cadmium exposure on pregnancy outcome and development in the offspring at age 4.5 years ［J］. Biol Trace Elem Res ， 2009 ， 132 （ 1/2/3 ）： 51 - 59 . DOI： 10.1007/s12011-009-8391-0 http://dx.doi.org/10.1007/s12011-009-8391-0 .

WANG Y ， LV M N ， ZHAO W J . Research on ferroptosis as a therapeutic target for the treatment of neurodegenerative diseases ［J］. Ageing Res Rev ， 2023 ， 91 ： 102035 . DOI： 10.1016/j.arr.2023.102035 http://dx.doi.org/10.1016/j.arr.2023.102035 .

庄俊鸿，杨国帅，彭俊，等 . 嗅觉黏膜间充质干细胞通过上调GPX4抑制铁死亡减轻脑缺血再灌注损伤［J］. 陆军军医大学学报， 2025 ， 47 （ 13 ）： 1420 - 1428 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202503064 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202503064 .

ZHUANG J H ， YANG G S ， PENG J ， et al . Olfactory mucosal mesenchymal stem cells inhibit ferroptosis and attenuate cerebral ischemia-reperfusion injury by up-regulating GPX4 ［J］. J Army Med Univ ， 2025 ， 47 （ 13 ）： 1420 - 1428 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202503064 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202503064 .

TANG Q H ， BAI L L ， ZOU Z ， et al . Ferroptosis is newly characterized form of neuronal cell death in response to arsenite exposure ［J］. Neurotoxicology ， 2018 ， 67 ： 27 - 36 . DOI： 10.1016/j.neuro.2018.04.012 http://dx.doi.org/10.1016/j.neuro.2018.04.012 .

DONG L H ， YANG B B ， ZHANG Y ， et al . Ferroptosis contributes to methylmercury-induced cytotoxicity in rat primary astrocytes and Buffalo rat liver cells ［J］. Neurotoxicology ， 2022 ， 90 ： 228 - 236 . DOI： 10.1016/j.neuro.2022.04.006 http://dx.doi.org/10.1016/j.neuro.2022.04.006 .

ASCHNER M ， SKALNY A V ， MARTINS A C ， et al . Ferroptosis as a mechanism of non-ferrous metal toxicity ［J］. Arch Toxicol ， 2022 ， 96 （ 9 ）： 2391 - 2417 . DOI： 10.1007/s00204-022-03317-y http://dx.doi.org/10.1007/s00204-022-03317-y .

WEI L ， ZUO Z C ， YANG Z Z ， et al . Mitochondria damage and ferroptosis involved in Ni-induced hepatotoxicity in mice ［J］. Toxicology ， 2022 ， 466 ： 153068 . DOI： 10.1016/j.tox.2021.153068 http://dx.doi.org/10.1016/j.tox.2021.153068 .

LIU J ， GUAN A ， HUO Z H ， et al . Distinct neurotoxic mechanisms of thallium and lead： Calcium-mediated apoptosis and iron-induced ferroptosis in zebrafish at environmental concentrations ［J］. J Hazard Mater ， 2025 ， 492 ： 138288 . DOI： 10.1016/j.jhazmat.2025.138288 http://dx.doi.org/10.1016/j.jhazmat.2025.138288 .

GEUENS T ， DE WINTER V ， RAJAN N ， et al . Mutant HSPB1 causes loss of translational repression by binding to PCBP1， an RNA binding protein with a possible role in neurodegenerative disease ［J］. Acta Neuropathol Commun ， 2017 ， 5 （ 1 ）： 5 . DOI： 10.1186/s40478-016-0407-3 http://dx.doi.org/10.1186/s40478-016-0407-3 .

YUSUFUJIANG A ， ZENG S ， YANG C ， et al . PCBP -1 regulates the transcription and alternative splicing of inflammation and ubiquitination-related genes in PC12 cell ［J］. Front Aging Neurosci ， 2022 ， 14 ： 884837 . DOI： 10.3389/fnagi.2022.884837 http://dx.doi.org/10.3389/fnagi.2022.884837 .

MA L Y ， WANG L Y ， LIANG J T ， et al . Investigating the neuroprotective potential of rAAV2- PCBP1 -EGFP gene therapy against a 6-OHDA-induced model of Parkinson’s disease ［J］. Brain Behav ， 2024 ， 14 （ 1 ）： e3376 . DOI： 10.1002/brb3.3376 http://dx.doi.org/10.1002/brb3.3376 .

KANG Z C ， FU Z H ， TIAN X J ， et al . The role of PCBP1 in carbon ion-induced ferroptosis and inhibition of lung adenocarcinoma proliferation ［J］. Front Public Health ， 2024 ， 12 ： 1496439 . DOI： 10.3389/fpubh.2024.1496439 http://dx.doi.org/10.3389/fpubh.2024.1496439 .

LEE J ， YOU J H ， ROH J L . Poly（rC）-binding protein 1 represses ferritinophagy-mediated ferroptosis in head and neck cancer ［J］. Redox Biol ， 2022 ， 51 ： 102276 . DOI： 10.1016/j.redox.2022.102276 http://dx.doi.org/10.1016/j.redox.2022.102276 .

PADJASEK M ， MACIEJCZYK M ， NOWAKOWSKI M ， et al . Metal exchange in the interprotein Zn（II）-binding site of the Rad50 hook domain： structural insights into Cd（II）- induced DNA-repair inhibition ［J］. Chemistry ， 2020 ， 26 （ 15 ）： 3297 - 3313 . DOI： 10.1002/chem.201904942 http://dx.doi.org/10.1002/chem.201904942 .

浏览量

下载量

CSCD

文章被引用时，请邮件提醒。

提交

工具集

关联资源

瑞马唑仑通过CX43调控铁死亡减轻小鼠肠缺血再灌注损伤研究

聚苯乙烯微塑料长期暴露诱导睾丸支持细胞铁死亡

嗅觉黏膜间充质干细胞通过上调GPX4抑制铁死亡减轻脑缺血再灌注损伤

积雪草苷通过激活SMAD7改善骨髓增生异常综合征的细胞铁死亡

铁抑素-1通过抑制肺上皮细胞铁死亡减轻高原低氧肺损伤炎症反应