缺氧微环境下HIF-1α与circ-UBE2G1相互调控促进甲状腺癌转移

邓小玲; 张能英; 龙开国; 曾峰

doi:10.16016/j.2097-0927.202504040

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缺氧微环境下HIF-1α与circ-UBE2G1相互调控促进甲状腺癌转移

基础医学 | 更新时间：2025-07-25

- 缺氧微环境下HIF-1α与circ-UBE2G1相互调控促进甲状腺癌转移
- Mutual regulation of HIF-1α and circ-UBE2G1 under hypoxic microenvironment promotes thyroid cancer metastasis
- 陆军军医大学学报 2025年47卷第14期页码：1612-1622
- 作者机构：
  
  遵义医科大学第二附属医院甲乳外科，贵州遵义
- 作者简介：
  
  曾峰，E-mail： tong13639146162@163.com
- 基金信息：
  
  贵州省卫生健康委科学技术基金项目(gzwkj2022-345)
- DOI：10.16016/j.2097-0927.202504040
  中图分类号： R394.3;R73-37;R736.1
- 收稿日期：2025-04-10，
  
  修回日期：2025-06-21，
  
  纸质出版日期：2025-07-30
- 稿件说明：
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邓小玲，张能英，龙开国，等.缺氧微环境下HIF-1α与circ-UBE2G1相互调控促进甲状腺癌转移［J］.陆军军医大学学报，2025，47（14）：1612-1622.DOI：10.16016/j.2097-0927.202504040.

DENG X L，ZHANG N Y，LONG K G，et al.Mutual regulation of HIF-1α and circ-UBE2G1 under hypoxic microenvironment promotes thyroid cancer metastasis［J］.J Army Med Univ，2025，47（14）：1612-1622.DOI：10.16016/j.2097-0927.202504040.
邓小玲，张能英，龙开国，等.缺氧微环境下HIF-1α与circ-UBE2G1相互调控促进甲状腺癌转移［J］.陆军军医大学学报，2025，47（14）：1612-1622.DOI：10.16016/j.2097-0927.202504040. DOI：

DENG X L，ZHANG N Y，LONG K G，et al.Mutual regulation of HIF-1α and circ-UBE2G1 under hypoxic microenvironment promotes thyroid cancer metastasis［J］.J Army Med Univ，2025，47（14）：1612-1622.DOI：10.16016/j.2097-0927.202504040. DOI：

摘要

目的

探究缺氧微环境下缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α与circ-UBE2G1相互调控促进甲状腺癌（thyroid cancer，THCA）转移的机制。

方法

利用GEPIA数据库分析circ-UBE2G1与HIF-1α在THCA中的表达特点及相关性，通过Kaplan-Meier生存曲线分析circ-UBE2G1和miR-330-3p与生存率的关系。THCA细胞暴露于缺氧环境，通过转染沉默HIF-1α分析HIF-1α对circ-UBE2G1转录的调控，并通过转染来沉默circ-UBE2G1。通过靶序列预测和双荧光素酶报告基因验证miR-330-3p与circ-UBE2G1或HIF-1α的靶向关系。利用转染分析HIF-1α过表达以及circ-UBE2G1沉默对THCA细胞迁移和侵袭的影响。通过皮下注射HIF-1α过表达以及circ-UBE2G1沉默的THCA细胞构建荷瘤裸鼠模型。临床收集THCA组织和癌旁正常样本分析circ-UBE2G1、miR-330-3p与HIF-1α的表达及相关性。

结果

生信分析结果表明circ-UBE2G1与HIF-1α呈正相关（

0.01），circ-UBE2G1的高表达与THCA患者低生存率相关（

=0.024）。抑制HIF-1α阻断缺氧对circ-UBE2G1的促进作用（

0.05）。沉默circ-UBE2G1抑制THCA细胞迁移和侵袭，逆转HIF-1α对其的促进作用（

0.05）。双荧光素酶报告基因显示，miR-330-3p分别与circ-UBE2G1和HIF-1α靶向结合（

0.05）。沉默circ-UBE2G1导致miR-330-3p水平升高（

0.05），而增加miR-330-3p则抑制HIF-1α的表达（

0.05）。临床THCA样本中circ-UBE2G1与HIF-1α均升高且呈正相关（

0.05），并且THCA样本中miR-330-3p低表达且分别与circ-UBE2G1和HIF-1α呈负相关（

0.05）。

结论

缺氧通过诱导HIF-1α表达促进circ-UBE2G1的转录，circ-UBE2G1通过靶向miR-330-3p促进HIF-1α的表达，从而促进THCA转移。

Abstract

Objective To investigate the mechanism by which hypoxia-inducible factor (HIF)-1α and circ-UBE2G1 mutually regulate and promote thyroid cancer (THCA) metastasis under hypoxic microenvironment. ‍Methods The GEPIA database was used to analyze the expression characteristics and correlation between ci

rc-UBE2G1 and HIF-1α in THCA. The relationship of circ-UBE2G1 and miR-330-3p with survival rate was analyzed using Kaplan-Meier survival curve. After THCA cells were exposed to hypoxia

HIF-1α was silenced by transfection to analyze its regulation for circ-UBE2G1 transcription. The targeting relationship between miR-330-3p and either circ-UBE2G1 or HIF-1α was verified by sequence prediction and dual luciferase reporter assay. The effects of HIF-1α overexpression and circ-UBE2G1 silencing on THCA cell migration and invasion were analyzed after corresponding transfections. A tumor-bearing nude mouse model was established by subcutaneous injection of THCA cells with HIF-1α overexpression and circ-UBE2G1 silencing

respectively. THCA tissues and adjacent normal samples were clinically collected to analyze the expression levels and correlations of circ-UBE2G1

miR-330-3p

and HIF-1α. Results‍　‍Bioinformatics analysis showed that circ-UBE2G1 was positively correlated with HIF-1α (

0.01)

and its high expression was associated with a low survival rate in THCA patients (

=0.024). Inhibition of HIF-1α blocked the promotive effect of hypoxia on circ-UBE2G1 (

0.05). Silencing circ-UBE2G1 inhibited the migration and invasion of THCA cells (

0.05)

and reversed the promotive effect of HIF-1α on these processes (

0.05). Dual luciferase reporter gene assay revealed that miR-330-3p targeted both circ-UBE2G1 and HIF-1α (

0.05). Silencing circ-UBE2G1 led to increased levels of miR-330-3p (

0.05)

whereas increasing miR-330-3p inhibited the expression of HIF-1α (

0.05). In clinical THCA samples

both circ-UBE2G1 and HIF-1α were increased and positively correlated (

0.05)

while miR-330-3p was lowly expressed and negatively correlated with both circ-UBE2G1 and HIF-1α (

0.05). Conclusion‍　‍Hypoxia promotes the transcription of circ

-UBE2G1 by inducing HIF-1α expression

and circ-UBE2G1 promotes HIF-1α expression by targeting miR-330-3p

thereby promoting THCA metastasis.

关键词

Keywords

references

SIEGEL R ， GIAQUINTO A N ， JEMAL A . Cancer statistics， 2024 ［J］. CA Cancer J Clin ， 2024 ， 74 （ 1 ）： 12 - 49 .

KATO T ， MIZUNO R ， MIYAKE H . Prevalence and management of proteinuria associated with vascular endothelial growth factor receptor-targeted tyrosine kinase inhibitor treatment in advanced renal cell carcinoma， hepatocellular carcinoma， and thyroid cancer ［J］. Int J Urol ， 2024 ， 31 （ 5 ）： 465 - 474 . DOI： 10.1111/iju.15409 http://dx.doi.org/10.1111/iju.15409 .

KIM J Y ， MYUNG J K ， KIM S ， et al . Prognosis of poorly differentiated thyroid carcinoma： a systematic review and meta-analysis ［J］. Endocrinol Metab ， 2024 ， 39 （ 4 ）： 590 - 602 . DOI： 10.3803/EnM.2024.1927 http://dx.doi.org/10.3803/EnM.2024.1927 .

LAI H F ， HANG J F ， KUO P C ， et al . BRAF V600E mutation lacks association with poorer clinical prognosis in papillary thyroid carcinoma ［J］. Ann Surg Oncol ， 2024 ， 31 （ 5 ）： 3495 - 3501 . DOI： 10.1245/s10434-024-14935-4 http://dx.doi.org/10.1245/s10434-024-14935-4 .

MUSLEH UD DIN S ， STREIT S G ， HUYNH B T ， et al . Therapeutic targeting of hypoxia-inducible factors in cancer ［J］. Int J Mol Sci ， 2024 ， 25 （ 4 ）： 2060 . DOI： 10.3390/ijms25042060 http://dx.doi.org/10.3390/ijms25042060 .

LU J ， LIU X ， CEN A ， et al . HYPOXIA induces lncRNA HOTAIR for recruiting RELA in papillary thyroid cancer cells to upregulate miR-181a and promote angiogenesis ［J］. J Endocrinol Invest ， 2024 ， 47 （ 11 ）： 2873 - 2884 . DOI： 10.1007/s40618-024-02388-1 http://dx.doi.org/10.1007/s40618-024-02388-1 .

WANG D ， LIU X ， LI M ， et al . HIF-1α regulates the cell viability in radioiodine-resistant papillary thyroid carcinoma cells induced by hypoxia through PKM2/NF-κB signaling pathway ［J］. Mol Carcinog ， 2024 ， 63 （ 2 ）： 238 - 252 . DOI： 10.1002/mc.23648 http://dx.doi.org/10.1002/mc.23648 .

YANG Y ， WU J ， ZHU H ， et al . Effect of hypoxia‑ HIF‑1α‑periostin axis in thyroid cancer ［J］. Oncol Rep ， 2024 ， 51 （ 4 ）： 57 - 64 . DOI： 10.3892/or.2024.8716 http://dx.doi.org/10.3892/or.2024.8716 .

ZHAO N ， CAO Y H ， TAO R K ， et al . The circMYBL2-encoded p185 protein suppresses colorectal cancer progression by inhibiting serine biosynthesis ［J］. Cancer Res ， 2024 ， 84 （ 13 ）： 2155 - 2168 . DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-23-2940 http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-2940 .

WANG C ， WANG Z ， FU L ， et al . CircNRCAM up-regulates NRCAM to promote papillary thyroid carcinoma progression ［J］. J Endocrinol Invest ， 2024 ， 47 （ 5 ）： 1215 - 1226 . DOI： 10.1007/s40618-023-02241-x http://dx.doi.org/10.1007/s40618-023-02241-x .

REN S S ， LIU J Z ， FENG Y ， et al . Knockdown of circDENND4C inhibits glycolysis， migration and invasion by up-regulating miR-200b/c in breast cancer under hypoxia ［J］. J Exp Clin Cancer Res ， 2019 ， 38 （ 1 ）： 388 . DOI： 10.1186/s13046-019-1398-2 http://dx.doi.org/10.1186/s13046-019-1398-2 .

CHEN L Y ， WANG L ， REN Y X ， et al . The circular RNA circ-ERBIN promotes growth and metastasis of colorectal cancer by miR-125a-5p and miR-138-5p/4EBP-1 mediated cap-independent HIF-1α translation ［J］. Mol Cancer ， 2020 ， 19 （ 1 ）： 164 . DOI： 10.1186/s12943-020-01272-9 http://dx.doi.org/10.1186/s12943-020-01272-9 .

CHEN G ， LIU T ， YU B F ， et al . CircRNA-UBE2G1 regulates LPS-induced osteoarthritis through miR-373/HIF-1a axis ［J］. Cell Cycle ， 2020 ， 19 （ 13 ）： 1696 - 1705 . DOI： 10.1080/15384101.2020.1772545 http://dx.doi.org/10.1080/15384101.2020.1772545 .

GONG Y ， JIANG Q ， ZHAI M M ， et al . Thyroid cancer trends in China and its comparative analysis with G20 countries： Projections for 2020-2040 ［J］. J Glob Health ， 2024 ， 14 ： 04131 . DOI： 10.7189/jogh.14.04131 http://dx.doi.org/10.7189/jogh.14.04131 .

HUANG K Y ， HUANG X W ， QIAN S Y ， et al . Temporal trends of thyroid cancer in China and globally from 1990 to 2021： an analysis of the global burden of Disease Study 2021 ［J］. Sci Rep ， 2024 ， 14 （ 1 ）： 25538 . DOI： 10.1038/s41598-024-77663-5 http://dx.doi.org/10.1038/s41598-024-77663-5 .

LI D Y ， JIN Y ， HE X ， et al . Hypoxia-induced LAMB2-enriched extracellular vesicles promote peritoneal metastasis in gastric cancer via the ROCK1-CAV1-Rab11 axis ［J］. Oncogene ， 2024 ， 43 （ 37 ）： 2768 - 2780 . DOI： 10.1038/s41388-024-03124-y http://dx.doi.org/10.1038/s41388-024-03124-y .

ZHAO Y ， LV H J ， DENG X Y ， et al . Translocated HMGB3 is involved in papillary thyroid cancer progression by activating cytoplasmic TLR3 and transmembrane TREM1 ［J］. Cell Cycle ， 2023 ， 22 （ 23/24 ）： 2584 - 2601 . DOI： 10.1080/15384101.2024.2302244 http://dx.doi.org/10.1080/15384101.2024.2302244 .

FAKHRI S ， MORADI S Z ， FARAJI F ， et al . Modulation of hypoxia-inducible factor-1 signaling pathways in cancer angiogenesis， invasion， and metastasis by natural compounds： a comprehensive and critical review ［J］. Cancer Metastasis Rev ， 2024 ， 43 （ 1 ）： 501 - 574 . DOI： 10.1007/s10555-023-10136-9 http://dx.doi.org/10.1007/s10555-023-10136-9 .

杨红岩，廖旗荣，侯明亮，等 . 环状RNA circ-Olfm1通过FOXO3a调节阿尔茨海默病［J］. 陆军军医大学学报， 2025 ， 47 （ 1 ）： 60 - 70 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202406084 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202406084 .

YANG H Y ， LIAO Q R ， HOU M L ， et al . Circular RNA circ-Olfm1 induces progression of Alzheimer’s disease by regulating FOXO3a ［J］. J Army Med Univ ， 2025 ， 47 （ 1 ）： 60 - 70 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202406084 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202406084 .

ZENG Z ， ZHAO Y ， CHEN Q Y ， et al . Hypoxic exosomal HIF-1α-stabilizing circZNF91 promotes chemoresistance of normoxic pancreatic cancer cells via enhancing glycolysis ［J］. Oncogene ， 2021 ， 40 （ 36 ）： 5505 - 5517 . DOI： 10.1038/s41388-021-01960-w http://dx.doi.org/10.1038/s41388-021-01960-w .

ZHOU P ， XIE W ， HUANG H L ， et al . CircRNA_100859 functions as an oncogene in colon cancer by sponging the miR-217-HIF-1α pathway ［J］. Aging ， 2020 ， 12 （ 13 ）： 13338 - 13353 . DOI： 10.18632/aging.103438 http://dx.doi.org/10.18632/aging.103438 .

LIU J ， LIU H Y ， ZENG Q S ， et al . Circular RNA circ-MAT2B facilitates glycolysis and growth of gastric cancer through regulating the miR-515-5p/HIF-1α axis ［J］. Cancer Cell Int ， 2020 ， 20 ： 171 . DOI： 10.1186/s12935-020-01256-1 http://dx.doi.org/10.1186/s12935-020-01256-1 .

SI X Z ， SU X C ， LIN W J ， et al . Circ_ZNF778_006 promoted ESCC progression by upregulating HIF-1α expression via sponging miR-18b-5p ［J］. Sci Rep ， 2023 ， 13 （ 1 ）： 19363 . DOI： 10.1038/s41598-023-46832-3 http://dx.doi.org/10.1038/s41598-023-46832-3 .

CAI T ， HE Y ， PENG B Y . IncRNA XIST stimulates papillary thyroid cancer development through the miR-330-3p/PDE5A axis ［J］. Crit Rev Eukaryot Gene Expr ， 2023 ， 33 （ 3 ）： 13 - 26 . DOI： 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr. 2022043844 http://dx.doi.org/10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2022043844 .

TANG M W ， WANG F B ， WANG K ， et al . Circ_0058063 promotes progression of thyroid cancer by sponging miR-330-3p/SDC4 axis ［J］. Anticancer Drugs ， 2022 ， 33 （ 7 ）： 642 - 651 . DOI： 10.1097/CAD.0000000000001307 http://dx.doi.org/10.1097/CAD.0000000000001307 .

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