缺氧诱导因子-1α纳米抑制剂的构建及在逆转结直肠癌细胞化疗耐药中的应用

郑传浩; 但瑞珏; 奚茜; 应望; 罗强

doi:10.16016/j.2097-0927.202502006

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缺氧诱导因子-1α纳米抑制剂的构建及在逆转结直肠癌细胞化疗耐药中的应用

基础医学 | 更新时间：2025-06-11

- 缺氧诱导因子-1α纳米抑制剂的构建及在逆转结直肠癌细胞化疗耐药中的应用
- Preparation of nanosized hypoxia-inducible factor 1α inhibitor and its application in reversing chemoresistance in colorectal cancer cells
- 陆军军医大学学报 2025年47卷第11期页码：1177-1189
- 作者机构：
  
  陆军军医大学（第三军医大学）第二附属医院消化内科，重庆
- 作者简介：
  
  罗强，E-mail：luoqiang0816@126.com
- 基金信息：
  
  重庆市自然科学基金面上项目(CSTB2022NSCQ-MSX1336);Corresponding author： LUO Qiang, E-mail： luoqiang0816@126.com
- DOI：10.16016/j.2097-0927.202502006
  中图分类号： R735.35;R914.2;R979.19
- 收稿日期：2025-02-14，
  
  修回日期：2025-04-15，
  
  录用日期：2025-04-16，
  
  纸质出版日期：2025-06-15
- 稿件说明：
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郑传浩，但瑞珏，奚茜，等.缺氧诱导因子-1α纳米抑制剂的构建及在逆转结直肠癌细胞化疗耐药中的应用［J］.陆军军医大学学报，2025，47（11）：1177-1189.DOI：10.16016/j.2097-0927.202502006.

ZHENG C H，DAN R J，XI X，et al.Preparation of nanosized hypoxia-inducible factor 1α inhibitor and its application in reversing chemoresistance in colorectal cancer cells［J］.J Army Med Univ，2025，47（11）：1177-1189.DOI：10.16016/j.2097-0927.202502006.
郑传浩，但瑞珏，奚茜，等.缺氧诱导因子-1α纳米抑制剂的构建及在逆转结直肠癌细胞化疗耐药中的应用［J］.陆军军医大学学报，2025，47（11）：1177-1189.DOI：10.16016/j.2097-0927.202502006. DOI：

ZHENG C H，DAN R J，XI X，et al.Preparation of nanosized hypoxia-inducible factor 1α inhibitor and its application in reversing chemoresistance in colorectal cancer cells［J］.J Army Med Univ，2025，47（11）：1177-1189.DOI：10.16016/j.2097-0927.202502006. DOI：

摘要

目的

对缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor 1α， HIF-1α）抑制剂YC-1进行纳米化改性，探究其在逆转结直肠癌化疗耐药中的作用。

方法

利用YC-1分子中的活性官能团羟基（-OH）与甲氧基聚乙二醇-羧酸的羧基（methoxy-polyethylene glycol carboxylic acid， mPEG

350

-COOH）缩合反应构建纳米抑制剂mPEG

350

-YC-1 （MYC-1），并通过核磁共振氢谱（

H nuclear magnetic resonance，

H-NMR）进行验证；利用透射电子显微镜（transmission electron microscope， TEM）分析其形貌，利用动态光散射（dynamic light scattering， DLS）分析其粒径分布情况；通过将FITC标记的MYC-1 （FYC-1）与HCT15细胞相互作用，利用激光共聚焦显微镜观察细胞对FYC-1的摄取能力；CCK-8实验检测MYC-1的细胞毒性；通过耐药HCT15细胞（resistant-HCT15， R-HCT15）的毒性实验和活/死细胞染色检测MYC-1对化疗药物5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）的增敏效果；采用免疫荧光染色和Western blot实验来检测MYC-1逆转耐药的机制。构建小鼠R-HCT15皮下移植瘤模型，采用简单随机分组法将小鼠分为PBS（

=3）、5-Fu（

=3）、MYC-1（

=3）和MYF（

=3）组。通过绘制肿瘤体积增长曲线，测量完成疗效评估当日的小鼠肿瘤质量，对比各组小鼠肿瘤生长情况，从而评价MYC-1逆转结直肠癌对5-Fu耐药的能力。

结果

成功制备了纳米抑制剂MYC-1，通过TEM和DLS验证MYC-1在水相溶液中能自组装成直径约为（19.96±2.97） nm的纳米颗粒。成功制备FYC-1，将FYC-1与HCT15细胞相互作用，FYC-1能更好地被细胞摄取，表明两亲性的MYC-1具有更强的内吞入胞能力；MYC-1与5-Fu联合作用于R-HCT15结肠癌细胞，其耐药指数（resistant index， RI）由7.99下降到1.55，耐药指数的相对逆转率（relative reversal rate， RRR）为80.60%；活/死细胞染色显示，MYC-1能增加5-Fu对R-HCT15细胞的毒性；免疫荧光染色和Western blot实验表明MYC-1能够有效抑制HIF-1α在胞内的表达（

0.01）；MYC-1与5-Fu联合作用于R-HCT15皮下移植瘤小鼠，与PBS（

0.001）、5-Fu（

0.01）和MYC-1（

0.01）比较，MYF组治疗效果最佳；肿瘤组织HIF-1α免疫荧光染色显示，MYC-1和MYF组HIF-1α表达下降；小鼠重要脏器HE染色显示，各治疗组重要脏器未见明显损害。

结论

MYC-1纳米抑制剂能够通过降低结直肠癌细胞HIF-1α蛋白的表达，从而逆转结直肠癌对于5-Fu化疗的耐药性，有效改善5-Fu的治疗效果。

Abstract

‍Objective‍　‍To modify YC-1

an inhibitor of hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) into nanoparticles and explore its effect on reversing chemoresistance of colorectal cancer cells. Methods‍　‍Nano-inhibitor mPEG

350

-YC-1 (MYC-1) was prepared by the carboxyl condensation reaction of the active functional group hydroxyl (-OH) in the YC-1 molecule with methoxy polyethylene glycol carboxylic acid

and was verified by

H nuclear magnetic resonance (

H-NMR). Its morphology was analyzed by transmission electron microscope (TEM)

and its particle size distribution was analyzed by dynamic light scattering (DLS). By interacting FITC-labeled MYC-1 (FYC-1) with HCT15 cells

the uptake ability of FYC-1 by the cells was observed using laser confocal microscopy. The cytotoxicity of MYC-1 was measured with CCK-8 assay. The sensitization effect of MYC-1 on the chemotherapy drug 5-Fu was detected through toxicity tests of resistant HCT15 cells (resistant HCT15

R-HCT15) and live/dead cell staining. The mechanism of MYC-1 reversing drug resistance was determined with immunofluorescence staining of HIF-1α and western blotting. Finally

a subcutaneous transplanted tumor model of R-HCT15 cells was constructed. The tumor bearing mice were randomly divided into PBS

5-Fu

MYC-1

and MYF groups

with 3 mice in each group. The tumor volume and weight were observed after treatment in each group to evaluate the ability of MYC-1 to reverse 5-Fu resistance in colorectal cancer. Results‍　‍The nano-inhibitor MYC-1 was successfully prepared. TEM and DLS showed that MYC-1 could self-assemble into nanoparticles with a diameter of approximately 19.96±2.97 nm in aqueous solution. FYC-1 was also successfully prepared. When FYC-1 was interacted with HCT15 cells

FYC-1 could be better taken up by the cells

indicating that the amphiphilic MYC-1 could

be better endocytosed into the cells to exert its function. When MYC-1 and 5-Fu acted in combination in colon cancer R-HCT15 cells

the resistance index (RI) was decreased from 7.99 to 1.55

and the relative reversal rate (RRR) of RI was 80.6%. Live (green)/dead (red) cell staining revealed that MYC-1 increased the toxicity of 5-Fu to R-HCT15 cells. Immunofluorescence staining (

0.01) and Western blotting indicated that MYC-1 effectively inhibited the intracellular expression of HIF-1α. The combined action of MYC-1 and 5-Fu on mice with R-HCT15 subcutaneous transplanted tumors had the best therapeutic effect when compared with PBS (

0.001)

5-Fu (

0.01)

and MYC-1 (

0.01). Immunofluorescence staining of HIF-1α in tumor tissues displayed that the expression of HIF-1α was decreased in the MYC-1 and MYF groups. HE staining showed that there was no obvious damage to the important organs in each treatment group. Conclusion‍　‍Nano-inhibitor MYC-1 can reverse the drug resistance of colorectal cancer to 5-Fu chemotherapy by reducing the expression of HIF-1α protein in colorectal cancer cells

thereby effectively improving the therapeutic effect of 5-Fu.

关键词

Keywords

references

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