右美托咪定预处理周细胞增强细胞治疗对脓毒症小鼠急性肺损伤的保护作用

罗茜; 张紫森; 杨傲; 刘良明; 李涛; 胡弋

doi:10.16016/j.2097-0927.202407011

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右美托咪定预处理周细胞增强细胞治疗对脓毒症小鼠急性肺损伤的保护作用

基础医学 | 更新时间：2025-01-23

- 右美托咪定预处理周细胞增强细胞治疗对脓毒症小鼠急性肺损伤的保护作用
- Dexmedetomidine pretreatment enhances protective effect efficacy of pericytes agaist acute lung injury in septic mice
- 陆军军医大学学报 2025年47卷第2期页码：101-111
- 作者机构：
  
  1.陆军特色医学中心（第三军医大学大坪医院）麻醉科，创伤与化学中毒全国重点实验室，重庆
  2.陆军特色医学中心（第三军医大学大坪医院）野战外科研究部战伤休克与输血研究室，创伤与化学中毒全国重点实验室，重庆
- 作者简介：
  
  胡弋，E-mail： huyi921@sina.com
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金青年科学基金(82102279)
- DOI：10.16016/j.2097-0927.202407011
  中图分类号： R563.9;R631;R971.93
- 纸质出版日期：2025-01-30，
  
  收稿日期：2024-07-02，
  
  修回日期：2024-11-07，
- 稿件说明：
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罗茜, 张紫森, 杨傲, 等. 右美托咪定预处理周细胞增强细胞治疗对脓毒症小鼠急性肺损伤的保护作用[J]. 陆军军医大学学报, 2025,47(2):101-111.

LUO XI, ZHANG ZISEN, YANG AO, et al. Dexmedetomidine pretreatment enhances protective effect efficacy of pericytes agaist acute lung injury in septic mice. [J]. Journal of army medical university, 2025, 47(2): 101-111.
罗茜, 张紫森, 杨傲, 等. 右美托咪定预处理周细胞增强细胞治疗对脓毒症小鼠急性肺损伤的保护作用[J]. 陆军军医大学学报, 2025,47(2):101-111. DOI： 10.16016/j.2097-0927.202407011.

LUO XI, ZHANG ZISEN, YANG AO, et al. Dexmedetomidine pretreatment enhances protective effect efficacy of pericytes agaist acute lung injury in septic mice. [J]. Journal of army medical university, 2025, 47(2): 101-111. DOI： 10.16016/j.2097-0927.202407011.

摘要

目的

探究右美托咪定（dexmedetomidine， Dex）预处理的周细胞对脓毒症小鼠急性肺损伤（acute lung injury， ALI）的影响及其作用机制。

方法

采用腹腔内注射脂多糖（LPS） 10 mg/kg复制脓毒症小鼠模型。96只C57BL/6小鼠按照随机数字表法分为假手术（Sham）组、急性肺损伤（ALI）组、周细胞治疗（PC）组、右美托咪定（1 μmol/L）预处理后周细胞治疗（Dex-PC）组。PC组、Dex-PC组尾静脉内分别给予PC和Dex-PC（5×10

个/只），Sham组和ALI组尾静脉内给予等量生理盐水作为对照。采用流式细胞术、免疫荧光、全身体积描记系统、ELISA等方法，观察PC定植数量、肺血管通透性和肺功能的变化、血清中TNF-α和IL-6含量，以及72 h小鼠存活率和存活时间。体外使用LPS（10 μg/mL）刺激PC和Dex-PC，观察周细胞胞内ROS含量的变化。

结果

与Sham组比较，ALI组小鼠肺血管内皮细胞通透性增加，伊文思蓝大量外渗，肺组织结构严重破坏并伴随大量炎性细胞浸润，肺湿/干质量比和血清中TNF-α和IL-6表达显著升高，肺功能显著下降，且72 h无小鼠存活（

0.05）；细胞治疗后，PC组和Dex-PC组均可有效改善肺血管内皮渗漏、单位组织伊文思蓝含量、肺病理结构、肺功能以及炎症反应，明显提高存活率（

0.05），其中Dex-PC组的治疗效果明显优于PC组（

0.05）。LPS刺激PC后，ROS大量蓄积，而Dex预处理能显著抵抗LPS引起的ROS蓄积（

0.05）。

结论

右美托咪定预处理周细胞后可显著增强其对脓毒症小鼠肺血管内皮屏障功能的保护作用，其作用机制可能是其增强了周细胞抗氧化应激能力。

Abstract

Objective

‍To investigate the effect and mechanism of dexmedetomidine （Dex） pretreated pericytes （Dex-PCs） on acute lung injury （ALI） in septic mice.Methods‍　‍Mouse model of sepsis-ALI was established with intraperitoneal injection of lipopolysaccharide （LPS） at a dose of 10 mg/kg. A total of 96 C57BL/6J mice were randomly divided into sham operation （Sham） group， ALI group， PC treatment group and Dex-PCs treatment group. The mice of the PCs and Dex-PCs groups received a tail venous injection of 5×10

PC cells， respectively， whereas those of the Sham and ALI groups received equal volume of normal saline. Flow cytometry， immunofluorescence assay， whole-body volume tracing system and ELISA were used to observe the changes in the colonization of PCs， pulmonary vascular permeability， lung function， serum TNF-α and IL-6 levels， as well as the survival rate and survival time of mice at 72 h after LPS stimulation. After PCs and Dex-PCs were exposed to 10 μg/mL LPS， the level of intracellular reactive oxygen species （ROS） was measured.　‍

Results

‍Compared with the Sham group， the ALI group had increased permeability of pulmonary vascular endothelial cells， extensive extravasation of Evans blue， severely destructed of lung tissue structure and massive inflammatory cell infiltration， higher lung wet/dry weight ratio， elevated serum TNF-α and IL-6 levels， and declined lung function， and no mice survived for 72 h after modeling （

0.05）. Both PC cell treatment effectively alleviated the pulmonary vascular endothelial leakage， reduced Evans blue content per unit tissue， improved lung pathological structure， lung function and inflammatory responses， and significantly improved the survival rates in the PC group and the Dex-PC group （

0.05）. What’s more， the therapeutic effect of Dex-PC cells was significantly better than that of the PC cells （

0.05）. LPS stimulation induced ROS accumulation greatly in PCs， but no such effect was observed in the PCs after Dex pretreatment （

0.05）.　‍

Conclusion

‍Dex pretreatment significantly enhances PCs’ protective effect on pulmonary vascular endothelial barrier functions in septic mice， which may be due to its enhancing anti-oxidative capacity of PCs.

关键词

右美托咪定周细胞脓毒症急性肺损伤肺血管屏障功能

Keywords

dexmedetomidinepericytessepsisacute lung injurypulmonary vascular barrier function

references

COPIN M C， PARMENTIER E， DUBURCQ T， et al. Time to consider histologic pattern of lung injury to treat critically ill patients with COVID-19 infection［J］. Intens Care Med， 2020， 46（6）： 1124-1126. DOI： 10.1007/s00134-020-06057-8http://dx.doi.org/10.1007/s00134-020-06057-8.

TEUWEN L A， GELDHOF V， PASUT A， et al. COVID-19： the vasculature unleashed［J］. Nat Rev Immunol， 2020， 20（7）： 389-391. DOI： 10.1038/s41577-020-0343-0http://dx.doi.org/10.1038/s41577-020-0343-0.

MATTHAY M A， ZEMANS R L， ZIMMERMAN G A， et al. Acute respiratory distress syndrome［J］. Nat Rev Dis Primers， 2019， 5（1）： 18. DOI： 10.1038/s41572-019-0069-0http://dx.doi.org/10.1038/s41572-019-0069-0.

HE H， YANG W， SU N， et al. Activating NO-sGC crosstalk in the mouse vascular niche promotes vascular integrity and mitigates acute lung injury［J］. J Exp Med， 2023， 220（2）： e20211422. DOI： 10.1084/jem.20211422http://dx.doi.org/10.1084/jem.20211422.

YANG X B， YU Y， XU J Q， et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan， China： a single-centered， retrospective， observational study［J］. Lancet Respir Med， 2020， 8（5）： 475-481. DOI： 10.1016/S2213-2600（20）30079-5http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600（20）30079-5.

HAN S， LEE S J， KIM K E， et al. Amelioration of sepsis by TIE2 activation-induced vascular protection［J］. Sci Transl Med， 2016， 8（335）： 335ra55. DOI： 10.1126/scitranslmed.aad9260http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aad9260.

ZHANG Z S， ZHOU H N， HE S S， et al. Research advances in pericyte function and their roles in diseases［J］. Chin J Traumatol， 2020， 23（2）： 89-95. DOI： 10.1016/j.cjtee.2020.02.006http://dx.doi.org/10.1016/j.cjtee.2020.02.006.

LI P F， FAN H K. Pericyte loss in diseases［J］. Cells， 2023， 12（15）： 1931. DOI： 10.3390/cells12151931http://dx.doi.org/10.3390/cells12151931.

FERLAND-MCCOLLOUGH D， SLATER S， RICHARD J， et al. Pericytes， an overlooked player in vascular pathobiology［J］. Pharmacol Ther， 2017， 171： 30-42. DOI： 10.1016/j.pharmthera.2016.11.008http://dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2016.11.008.

ZHANG Z S， LIU Y Y， HE S S， et al. Pericytes protect rats and mice from sepsis-induced injuries by maintaining vascular reactivity and barrier function： implication of miRNAs and microvesicles［J］. Mil Med Res， 2023， 10（1）： 13. DOI： 10.1186/s40779-023-00442-2http://dx.doi.org/10.1186/s40779-023-00442-2.

王洪晨，周赫男，郑丹阳，等. 周细胞微囊泡对脓毒症大鼠肺损伤的保护作用［J］. 第三军医大学学报， 2021， 43（13）： 1185-1191. DOI： 10.16016/j.1000-5404.202101031http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.202101031.

WANG H C， ZHOU H N， ZHENG D Y， et al. Pericyte-derived microvesicles protects septic rats against lung injury［J］. J Third Mil Med Univ， 2021， 43（13）： 1185-1191. DOI： 10.16016/j.1000-5404.202101031http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.202101031.

FENG J Y， YAO W F， ZHANG Y H， et al. Intravenous anesthetics enhance the ability of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells to alleviate hepatic ischemia-reperfusion injury in a receptor-dependent manner［J］. Cell Physiol Biochem， 2018， 47（2）： 556-566. DOI： 10.1159/000489989http://dx.doi.org/10.1159/000489989.

KEATING G M. Dexmedetomidine： a review of its use for sedation in the intensive care setting［J］. Drugs， 2015， 75（10）： 1119-1130. DOI： 10.1007/s40265-015-0419-5http://dx.doi.org/10.1007/s40265-015-0419-5.

HOU M， CHEN F， HE Y， et al. Dexmedetomidine against intestinal ischemia/reperfusion injury： a systematic review and meta-analysis of preclinical studies［J］. Eur J Pharmacol， 2023， 959： 176090. DOI： 10.1016/j.ejphar. 2023.176090http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2023.176090.

钱厚霖，周述芝，毕小波，等. 右美托咪定调控Nrf2/HO-1通路对H2O2诱导心肌细胞氧化应激损伤的作用研究［J］. 中国现代医学杂志， 2023， 33（7）： 40-45. DOI： 10.3969/j.issn.1005-8982.2023.07.007http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1005-8982.2023.07.007.

QIAN H L， ZHOU S Z， BI X B， et al. Effect of dexmedetomidine regulating Nrf2/HO-1 pathway on H2O2-induced oxidative stress injury in cardiomyocytes［J］. China J Mod Med， 2023， 33（7）： 40-45. DOI： 10.3969/j.issn.1005-8982.2023.07.007http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1005-8982.2023.07.007.

KORTE N， JAMES G， YOU H M， et al. Noradrenaline released from locus coeruleus axons contracts cerebral capillary pericytes via α2 adrenergic receptors［J］. J Cereb Blood Flow Metab， 2023， 43（7）： 1142-1152. DOI： 10. 1177/0271678X231152549http://dx.doi.org/10.1177/0271678X231152549.

LI J， DENG S H， LI J， et al. Obacunone alleviates ferroptosis during lipopolysaccharide-induced acute lung injury by upregulating Nrf2-dependent antioxidant responses［J］. Cell Mol Biol Lett， 2022， 27（1）： 29. DOI： 10.1186/s11658-022-00318-8http://dx.doi.org/10.1186/s11658-022-00318-8.

张紫森，刘良明. 周细胞对脓毒症大鼠血管反应性的保护作用［J］. 第三军医大学学报， 2019， 41（21）： 2029-2034. DOI： 10.16016/j.1000-5404.201907039http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201907039.

ZHANG Z S， LIU L M. Role and mechanism of pericyte in protection of vascular reactivity in septic rats［J］. J Third Mil Med Univ， 2019， 41（21）： 2029-2034. DOI： 10.16016/j.1000-5404.201907039http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201907039.

刘奕言，张紫森，包代琴，等. 抑制周细胞铁死亡对脓毒症大鼠肺血管屏障功能的保护作用［J］. 陆军军医大学学报， 2022， 44（20）： 2037-2047. DOI： 10.16016/j.2097-0927.202205044http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202205044.

LIU Y Y， ZHANG Z S， BAO D Q， et al. Protective effects of inhibiting pericyte ferroptosis on pulmonary vascular barrier function in septic rats［J］. J Army Med Univ， 2022， 44（20）： 2037-2047. DOI： 10.16016/j.2097-0927.202205044http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202205044.

DUAN J X， YANG Z， HUANG J， et al. Inhibition of tyrosine kinases protects against lipopolysaccharide-induced acute lung injury by preventing nuclear export of Nrf2［J］. J Cell Biochem， 2019， 120（8）： 12331-12339. DOI： 10. 1002/jcb.28497http://dx.doi.org/10.1002/jcb.28497.

DOLIN H H， PAPADIMOS T J， STEPKOWSKI S， et al. A novel combination of biomarkers to herald the onset of sepsis prior to the manifestation of symptoms［J］. Shock， 2018， 49（4）： 364-370. DOI： 10.1097/SHK.000000000000 1010http://dx.doi.org/10.1097/SHK.0000000000001010.

QIAO X Y， YIN J H， ZHENG Z H， et al. Endothelial cell dynamics in sepsis-induced acute lung injury and acute respiratory distress syndrome： pathogenesis and therapeutic implications［J］. Cell Commun Signal， 2024， 22（1）： 241. DOI： 10.1186/s12964-024-01620-yhttp://dx.doi.org/10.1186/s12964-024-01620-y.

BELLANI G， LAFFEY J G， PHAM T， et al. Epidemiology， patterns of care， and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries［J］. JAMA， 2016， 315（8）： 788-800. DOI： 10.1001/jama.2016.0291http://dx.doi.org/10.1001/jama.2016.0291.

KAMATH S， HAMMAD ALTAQ H， ABDO T. Management of sepsis and septic shock： what have we learned in the last two decades？［J］. Microorganisms， 2023， 11（9）： 2231. DOI： 10.3390/microorganisms11092231http://dx.doi.org/10.3390/microorganisms11092231.

GUPTA N. Protease activated receptors： a pathway to boosting mesenchymal stromal cell therapeutic efficacy in acute respiratory distress syndrome？［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（3）： 1277. DOI： 10.3390/ijms23031277http://dx.doi.org/10.3390/ijms23031277.

SUN J Q， HUANG Y N， GONG J， et al. Transplantation of hPSC-derived pericyte-like cells promotes functional recovery in ischemic stroke mice［J］. Nat Commun， 2020， 11（1）： 5196. DOI： 10.1038/s41467-020-19042-yhttp://dx.doi.org/10.1038/s41467-020-19042-y.

HOU Z X， YANG F R， CHEN K M， et al. hUC-MSC-EV-miR-24 enhances the protective effect of dexmedetomidine preconditioning against myocardial ischemia-reperfusion injury through the KEAP1/Nrf2/HO-1 signaling［J］. Drug Deliv Transl Res， 2024， 14（1）： 143-157. DOI： 10.1007/s13346-023-01388-7http://dx.doi.org/10.1007/s13346-023-01388-7.

CHEN X H， CHEN D T， HUANG X M， et al. Dexmedetomidine protects against chemical hypoxia-induced neurotoxicity in differentiated PC12 cells via inhibition of NADPH oxidase 2-mediated oxidative stress［J］. Neurotox Res， 2019， 35（1）： 139-149. DOI： 10.1007/s12640-018-9938-7http://dx.doi.org/10.1007/s12640-018-9938-7.

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