基于慢性脑灌注不足的蛋白质组孟德尔随机化研究揭示白质高信号的血浆靶点

刘小燕; 余卓远; 杨美

doi:10.13406/j.cnki.cyxb.003998

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基于慢性脑灌注不足的蛋白质组孟德尔随机化研究揭示白质高信号的血浆靶点

脑科学与神经精神系统疾病前沿 | 更新时间：2026-02-13

- 基于慢性脑灌注不足的蛋白质组孟德尔随机化研究揭示白质高信号的血浆靶点
- Proteome-wide Mendelian randomization identifies plasma targets for white-matter hyperintensities in chronic cerebral hypoperfusion
- 重庆医科大学学报 2026年51卷第1期页码：55-65
- 作者机构：
  
  1.重庆医科大学基础医学院神经科学研究中心，重庆 400016
  2.重庆医科大学附属第一医院泌尿外科，重庆 400016
- 作者简介：
  
  刘小燕，Email：2019110058@stu.cqmu.edu.cn，研究方向：慢性脑灌注不足。
  杨　美，Email：yangmei503@cqmu.edu.cn。
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金资助项目(81971230);重庆市自然科学基金资助项目(CSTB2023NSCQ-MSX0565)
- DOI：10.13406/j.cnki.cyxb.003998
  中图分类号： R743
- 收稿：2025-10-28，
  
  修回：2025-10-29，
  
  录用：2025-11-20，
  
  纸质出版：2026-01-28
- 稿件说明：
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刘小燕，余卓远，杨美.基于慢性脑灌注不足的蛋白质组孟德尔随机化研究揭示白质高信号的血浆靶点[J].重庆医科大学学报，2026，51（1）：55-65.

Liu Xiaoyan,Yu Zhuoyuan,Yang Mei.Proteome-wide Mendelian randomization identifies plasma targets for white-matter hyperintensities in chronic cerebral hypoperfusion[J].Journal of Chongqing Medical University,2026,51(1):55-65.
刘小燕，余卓远，杨美.基于慢性脑灌注不足的蛋白质组孟德尔随机化研究揭示白质高信号的血浆靶点[J].重庆医科大学学报，2026，51（1）：55-65. DOI： 10.13406/j.cnki.cyxb.003998.

Liu Xiaoyan,Yu Zhuoyuan,Yang Mei.Proteome-wide Mendelian randomization identifies plasma targets for white-matter hyperintensities in chronic cerebral hypoperfusion[J].Journal of Chongqing Medical University,2026,51(1):55-65. DOI： 10.13406/j.cnki.cyxb.003998.

摘要

目的

以白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）作为人群层面的主要生物标志物，旨在利用人类遗传学证据筛选并确定与之相关的血浆蛋白。

方法

在欧洲人群队列中系统性筛选了血浆蛋白定量性状位点（quantitative trait loci，QTL）集，并对每个蛋白质进行了两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析。主要结局指标为WMH（

=37 355）。在血管周围间隙（perivascular space，PVS；

=38 598）和腔隙性卒中（Lacunar stroke，LS；

=232 596）中进行了方向性验证。采用贝叶斯共定位分析评估位点共享性，错误发现率控制在0.05。细胞类型注释信息来源于包含34种细胞类型的人类脑单核转录组图谱。因果推断仅限于WMH；PVS和LS仅用于方向一致性检验。

结果

共有13种蛋白质在多重检验校正后仍与WMH相关。对其中4个具有顺式（cis）遗传证据的蛋白质进行了深入分析：ACOX1、ART4、MGP以及以LAMC1为锚点的层粘连蛋白测定组。作用方向分析表明，ART4增加WMH风险，而ACOX1、MGP和层粘连蛋白具有保护作用。贝叶斯共定位分析进一步支持ART4和MGP与WMH共享相同的因果变异，从而增强了二者关联的可信度；而ACOX1倾向于独立的遗传信号，层粘连蛋白的共享证据较弱。其余9个仅由反式（trans）信号驱动的蛋白质作为假设生成项予以保留。在PVS和LS中，这些蛋白质的作用方向与WMH一致，但效应有所减弱。

结论

通过蛋白组学MR筛选，结合共定位分析、跨终点一致性验证和细胞类型定位，将ART4和MGP确认为WMH的高置信度靶点。ACOX1和层粘连蛋白虽显示保护性MR关联，但共定位结果不一致或较弱，需后续进行更精细的定位与功能验证。

Abstract

Objective

Chronic cerebral hypoperfusion（CCH） is an upstream driver of cerebral small vessel disease，yet with a lack of druggable pathways and targets. With white matter hyperintensities（WMH） as the primary biomarker at the population level，this article aims to identify related plasma proteins based on human genetic evidence.

Methods

The full set of plasma protein quantitative trait loci was identified in the European cohort，and two-sample Mendelian randomization（MR） was performed for every protein. WMH was the primary outcome measure（

=37 355）. In addition，directional validation was performed in perivascular spaces（PVS）（

=38598） and lacunar stroke（LS）（

=232596）. Bayesian colocalization was used to assess locus sharing，and the false discovery rate was controlled at 0.05. Cell-type annotation data were collected from a 34-cell-type human brain single-nucleus transcriptome atlas. Causal inference was only performed for WMH，and PVS and LS were only used for directional validation.

Results

There were 13 proteins associated with WMH after multiple tests. In-depth analysis was performed for 4 proteins with cis-acting genetic evidence，i.e.，ACOX1，ART4，MGP，and the laminin assay group anchored at LAMC1. Directionality analysis showed that ART4 increased the risk of WMH，whereas ACOX1，MGP，and laminin had a protective effect. The Bayesian colocalization analysis further supported a shared causal variant between ART4/MGP and WMH，thereby strengthening the confidence for the association between ART4 and MGP，conversely，ACOX1 appeared to have an independent genetic signal，while laminin showed weaker evidence for sharing. The remaining 9 trans-signal-driven proteins were retained as hypothesis-generating candidates. In PVS and LS，the directional effects of these proteins aligned with those observed in WMH，albeit with attenuated magnitudes.

Conclusion

Proteome-wide MR screening，combined with colocalization analysis，cross-endpoint checks，and cell-type mapping，identifies ART4 and MGP as high-confidence targets for WMH under the CCH framework. Although ACOX1 and laminin show protective MR associations，their inconsistent or weak colocalization results require further fine mapping and functional validation.

关键词

Keywords

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