沙库巴曲缬沙坦对低氧性肺动脉高压右心室重构大鼠肠道菌群调控作用的宏基因组学分析

刘红娟; 杜娟; 林玥; 安小娟; 任明

doi:10.13406/j.cnki.cyxb.003907

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沙库巴曲缬沙坦对低氧性肺动脉高压右心室重构大鼠肠道菌群调控作用的宏基因组学分析

基础研究 | 更新时间：2025-10-21

- 沙库巴曲缬沙坦对低氧性肺动脉高压右心室重构大鼠肠道菌群调控作用的宏基因组学分析
- The regulatory effect of sacubitril/valsartan on intestinal microbiota in rats with right ventricular remodeling induced by hypoxic pulmonary hypertension: a metagenomics analysis
- 重庆医科大学学报 2025年50卷第10期页码：1408-1417
- 作者机构：
  
  1.青海大学研究生院，西宁 810000
  2.青海大学附属医院心血管内科，西宁 810000
- 作者简介：
  
  刘红娟，Email： 904028020@qq.com 研究方向：心血管病学。
  任　明 Email：1104234597@qq.com
- 基金信息：
- DOI：10.13406/j.cnki.cyxb.003907
  中图分类号： R544.1
- 收稿：2025-04-08，
  
  修回：2025-05-22，
  
  录用：2025-06-01，
  
  纸质出版：2025-10-28
- 稿件说明：
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刘红娟,杜娟,林玥,等.沙库巴曲缬沙坦对低氧性肺动脉高压右心室重构大鼠肠道菌群调控作用的宏基因组学分析[J].重庆医科大学学报,2025,50(10):1408-1417.

Liu Hongjuan,Du Juan,Lin Yue,et al.The regulatory effect of sacubitril/valsartan on intestinal microbiota in rats with right ventricular remodeling induced by hypoxic pulmonary hypertension: a metagenomics analysis[J].Journal of Chongqing Medical University,2025,50(10):1408-1417.
刘红娟,杜娟,林玥,等.沙库巴曲缬沙坦对低氧性肺动脉高压右心室重构大鼠肠道菌群调控作用的宏基因组学分析[J].重庆医科大学学报,2025,50(10):1408-1417. DOI： 10.13406/j.cnki.cyxb.003907.

Liu Hongjuan,Du Juan,Lin Yue,et al.The regulatory effect of sacubitril/valsartan on intestinal microbiota in rats with right ventricular remodeling induced by hypoxic pulmonary hypertension: a metagenomics analysis[J].Journal of Chongqing Medical University,2025,50(10):1408-1417. DOI： 10.13406/j.cnki.cyxb.003907.

摘要

目的

探究沙库巴曲缬沙坦（sacubitril/valsartan，LCZ696）对低氧性肺动脉高压（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）右心室重构大鼠肠道菌群及其衍生代谢物血清指标的影响。

方法

24只雄性大鼠随机分为对照组（Control组）、低氧组（Hypoxia组）、沙库巴曲缬沙坦组（H-LCZ696组）。从第1天起，H-LCZ696组给予LCZ696灌胃，其余2组生理盐水灌胃，持续4周。实验结束后测定肺动脉压、心脏彩超和右心室重构等相关指标。病理染色及透射电镜观察组织结构。宏基因组学技术分析大鼠粪便肠道菌群特征及其功能注释。酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法检测大鼠衍生代谢物血清指标。

结果

3组大鼠平均肺动

脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）差异有统计学意义（

=101.797，

0.001）；与Control组相比，Hypoxia组mPAP升高、右心功能降低、肺血管重塑及右心室重构指标增加；与Hypoxia组相比，H-LCZ696组mPAP降低、右心功能改善、肺血管重塑及右心室重构指标降低。电镜结果显示Hypoxia组右心室心肌肌原纤维紊乱、线粒体肿胀，LCZ696干预后改善了上述超微结构损伤。宏基因组学分析显示，Hpoxia组肠道菌群多样性降低，致病菌（如变形菌门、普雷沃氏菌属、梭状芽孢杆菌）丰度升高，有益菌（如毛螺菌科属、乳杆菌属）减少，LCZ696干预后部分逆转上述变化：抑制梭菌目等致病菌增殖，但未能恢复菌群多样性，且部分有益菌（如乳杆菌属）丰度进一步降低。ELISA结果显示，与Control组相比，Hypoxia组血清促炎代谢物水平升高；与Hypoxia组相比，H-LCZ696组血清促炎代谢物水平降低。

结论

LCZ696可缓解HPH右心室重构，调控致病菌与血清促炎代谢物，以心血管疗效为主，菌群调控为辅。

Abstract

Objective

To explore the effect of sacubitril/valsartan（LCZ696） on intestinal microbiota and serological parameters associated with its derived metabolites in rats with right ventricular remodeling due to hypoxic pulmonary hypertension（HPH）.

Methods

A total of 24 male rats were randomly divided into Control group，Hypoxia group，and H-LCZ696 group. Since day 1，the rats in the H-LCZ696 group were given LCZ696 by gavage，while those in the other two groups were given normal saline by gavage，both for 4 consecutive weeks. Related indicators were measured after experiment，including hemodynamics，color Doppler ultrasound of right heart，and right ventricular remodeling. Histopathological staining and transmission electron microscopy were used to observe tissue structures； the metagenomics technique was used to analyze the characteristics and functional annotation of intestinal microbiota in the feces of the rats； ELISA was used to measure the serological parameters of the metabolites derived from intestinal microbiota.

Results

There was a significant difference in mean pulmonary arterial pressure（mPAP） between the three groups of rats（

=101.797，

=0.000）. Compared with the Control group，the Hypoxia group had an increase in mPAP，a reduction in right ventricular function，and increases in th

e indicators for pulmonary vascular remodeling and right ventricular remodeling. Compared with the Hypoxia group，the H-LCZ696 group had a reduction in mPAP，an improvement in right ventricular function，and reductions in the indicators for pulmonary vascular remodeling and right ventricular remodeling. Transmission electron microscopy showed that the Hypoxia group had disordered myocardial myofibrils of the right ventricle and mitochondrial swelling，while such ultrastructural damage was improved after LCZ696 intervention. The metagenomics analysis showed that the Hypoxia group had a reduction in the diversity of intestinal microbiota，with increases in the abundance of pathogenic bacteria（such as Proteobacteria，Prevotella，and Clostridium） and reductions in the abundance of probiotic bacteria（such as Lachnospiraceae and Lactobacillus），and such changes were partially reversed after LCZ696 intervention，with inhibition of the proliferation of pathogenic bacteria such as Clostridiales，the failure to restore the diversity of intestinal microbiota，and a further reduction in the abundance of some probiotic bacteria（such as Lactobacillus）. ELISA showed that compared with the Control group，the Hypoxia group had increases in the serum levels of pro-inflammatory metabolites，and compared with the Hypoxia group，the H-LCZ696 group had reductions in the serum levels of pro-inflammatory metabolites.

Conclusion

LCZ696 can alleviate right ventricular remodeling in HPH and regulate pathogenic bacteria and serum pro-inflammatory metabolites，with a main therapeutic effect on the cardiovascular system and a regulatory effect on intestinal microbiota.

关键词

Keywords

references

Cassady SJ ， Ramani GV . Right heart failure in pulmonary hypertension [J ] . Cardiol Clin ， 2020 ， 38 （ 2 ）： 243 - 255 ．

Olsson KM ， Corte TJ ， Kamp JC ， et al . Pulmonary hypertension associated with lung disease：new insights into pathomechanisms，diagnosis，and management [J ] . Lancet Respir Med ， 2023 ， 11 （ 9 ）： 820 - 835 ．

Mocumbi A ， Humbert M ， Saxena A ， et al . Pulmonary hypertension [J ] . Nat Rev Dis Primers ， 2024 ， 10 ： 1 ．

Southgate L ， Machado RD ， Gräf S ， et al . Molecular genetic framework underlying pulmonary arterial hypertension [J ] . Nat Rev Cardiol ， 2020 ， 17 （ 2 ）： 85 - 95 ．

Lewis RA ， Durrington C ， Condliffe R ， et al . BNP/NT-proBNP in pulmonary arterial hypertension：time for point-of-care testing [J ] . Eur Respir Rev ， 2020 ， 29 （ 156 ）： 200009 ．

Kuang MD ， Chen YL ， Xing Y ， et al . Echocardiographic evaluation of right heart failure which might be associated with DNA damage response in SU5416-hypoxia induced pulmonary hypertension rat model [J ] . Respir Res ， 2023 ， 24 （ 1 ）： 202 ．

Wilson Tang WH ， Li DY ， Hazen SL . Dietary metabolism，the gut microbiome，and heart failure [J ] . Nat Rev Cardiol ， 2019 ， 16 （ 3 ）： 137 - 154 .

Wu PY ， Zhu TT ， Tan Z ， et al . Role of gut microbiota in pulmonary arterial hypertension [J ] . Front Cell Infect Microbiol ， 2022 ， 12 ： 812303 ．

Chen YH ， Yuan W ， Meng LK ， et al . The role and mechanism of gut microbiota in pulmonary arterial hypertension [J ] . Nutrients ， 2022 ， 14 （ 20 ）： 4278 ．

Nijiati Y ， Maimaitiyiming D ， Yang T ， et al . Research on the improvement of oxidative stress in rats with high-altitude pulmonary hypertension through the participation of irbesartan in regulating intestinal flora [J ] . Eur Rev Med Pharmacol Sci ， 2021 ， 25 （ 13 ）： 4540 - 4553 ．

Liu SY ， Wang Y ， Lu S ， et al . Sacubitril/valsartan treatment relieved the progression of established pulmonary hypertension in rat model and its mechanism [J ] . Life Sci ， 2021 ， 266 ： 118877 ．

Wang J ， Ma YR ， Chang YE ， et al . Preventive effect of LCZ696 on hypoxic pulmonary hypertension in rats via regulating the PI3K/AKT signaling pathway [J ] . Pulm Pharmacol Ther ， 2023 ， 82 ： 102229 ．

Shen MJ ， Zheng CK ， Chen L ， et al . LCZ696 （sacubitril/valsartan） inhibits pulmonary hypertension induced right ventricular remodeling by targeting pyruvate dehydrogenase kinase 4 [J ] . Biomed Pharmacother ， 2023 ， 162 ： 114569 ．

叶祥琳，古丽胡玛，岳娇，等 . 高原肺动脉高压的发病机制与药物治疗研究进展 [J ] . 暨南大学学报（自然科学与医学版）， 2022 ， 43 （ 5 ）： 467 - 479 .

Ye XL ， Guli HM ， Yue J ， et al . Research progress on the pathogenesis and pharmacological treatment of high altitude pulmonary hypertension [J ] . J Jinan Univ（Nat Sci Med Sci）， 2022 ， 43 （ 5 ）： 467 - 479 .

Yang ZH ， Wang QC ， Liu YX ， et al . Gut microbiota and hypertension：association，mechanisms and treatment [J ] . Clin Exp Hypertens ， 2023 ， 45 （ 1 ）： 2195135 ．

Zhang YX ， Wang Y ， Ke BB ， et al . TMAO：how gut microbiota contributes to heart failure [J ] . Transl Res ， 2021 ， 228 ： 109 - 125 ．

Huang HQ ， Hu CW ， Zhang R ， et al . Global burden of pulmonary arterial hypertension and associated heart failure：global burden of disease 2021 analysis [J ] . JACC Heart Fail ， 2025 ： 102385 ．

Xu HB ， Song XN ， Zhang XR ， et al . SIRT1 regulates mitochondrial fission to alleviate high altitude hypoxia inducedcardiac dysfunction in rats via the PGC-1α-DRP1/FIS1/MFF pathway [J ] . Apoptosis ， 2024 ， 29 （ 9/10 ）： 1663 - 1678 ．

谭小翠，李硕，高安然，等 . 心阳片改善低压低氧致右心衰竭模型大鼠右心结构和功能及其可能的作用机制 [J ] . 中国药理学与毒理学杂志， 2023 ， 37 （ 5 ）： 321 - 330 .

Tan XC ， Li S ， Gao AR ， et al . Effects of Xinyang tablets on the structure and function of the right heart in rats with right heart failure induced by hypotension and hypoxia and its possible mechanisms [J ] . Chin J Pharmacol Toxicol ， 2023 ， 37 （ 5 ）： 321 - 330 .

Bai X ， Liu GQ ， Yang JX ， et al . Changes in the gut microbiota of rats in high-altitude hypoxic environments [J ] . Microbiol Spectr ， 2022 ， 10 （ 6 ）： e0162622 ．

Moutsoglou DM ， Tatah J ， Prisco SZ ， et al . Pulmonary arterial hypertension patients have a proinflammatory gut microbiome and altered circulating microbial metabolites [J ] . Am J Respir Crit Care Med ， 2023 ， 207 （ 6 ）： 740 - 756 ．

Liu K ， Yang JS ， Yuan HL . Recent progress in research on the gut microbiota and highland adaptation on the Qinghai-Tibet Plateau [J ] . J Evol Biol ， 2021 ， 34 （ 10 ）： 1514 - 1530 ．

王　菲，辛　凯，陈丽，等 . 基于TLR4/NF-κB信号通路探究涤浊汤对高尿酸血症大鼠肠道菌群紊乱的调节作用 [J ] . 中国微生态学杂志， 2024 ， 36 （ 1 ）： 10 - 17，28 ．

Wang F ， Xin K ， Chen L ， et al . Regulatory effect of Dizhuo decoction on intestinal dysbiosis in hyperuricemic rats based on TLR4/NF-κB signaling pathway [J ] . Chin J Microecol ， 2024 ， 36 （ 1 ）： 10 - 17，28 ．

Passos FC ， Oliveira LMG ， Jesus FR ， et al . Beneficial bacteria in the gut microbiota may lead to improved metabolic and immunological status in chronic obstructive pulmonary disease [J ] . Med Sci（Basel）， 2024 ， 12 （ 3 ）： 41 ．

Gofron K ， Berezowski A ， Gofron M ， et al . Akkermansia muciniphila - impact on the cardiovascular risk，the intestine inflammation and obesity [J ] . Acta Biochim Pol ， 2024 ， 71 ： 13550 ．

Jian HF ， Liu YT ， Wang XM ， et al . Akkermansia muciniphila as a next-generation probiotic in modulating human metabolic homeostasis and disease progression：a role m ediated by gut-liver-brain axes [J ] . Int J Mol Sci ， 2023 ， 24 （ 4 ）： 3900 ．

Hong W ， Mo QD ， Wang LY ， et al . Changes in the gut microbiome and metabolome in a rat model of pulmonary arterial hypertension [J ] . Bioengineered ， 2021 ， 12 （ 1 ）： 5173 - 5183 ．

Alhmoud T ， Kumar A ， Lo CC ， et al . Investigating intestinal permeability and gut microbiota roles in acute coronary syndrome patients [J ] . Hum Microb J ， 2019 ， 13 ： 100059 ．

Betancur-Murillo CL ， Aguilar-Marín SB ， Jovel J . Prevotella ： a key player in ruminal metabolism [J ] . Microorganisms ， 2022 ， 11 （ 1 ）： 1 ．

Larsen JM . The immune response to Prevotella bacteria in chronic inflammatory disease [J ] . Immunology ， 2017 ， 151 （ 4 ）： 363 - 374 ．

Iljazovic A ， Roy U ， Gálvez EJC ， et al . Perturbation of the gut microbiome by Prevotella spp. enhances host susceptibility to mucosal inflammation [J ] . Mucosal Immunol ， 2021 ， 14 （ 1 ）： 113 - 124 ．

Kim S ， Rigatto K ， Gazzana MB ， et al . Altered gut microbiome profile in patients with pulmonary arterial hypertension [J ] . Hypertension ， 2020 ， 75 （ 4 ）： 1063 - 1071 ．

Wang N ， Song GH ， Yang Y ， et al . Inactivated Lactobacillus pro⁃motes protection against myocardial ischemia-reperfusion injury through NF-κB pathway [J ] . Biosci Rep ， 2017 ， 37 （ 6 ）： BSR20171025 .

Karoor V ， Strassheim D ， Sullivan T ， et al . The short-chain fatty acid butyrate attenuates pulmonary vascular remodeling and inflammation in hypoxia-induced pulmonary hypertension [J ] . Int J Mol Sci ， 2021 ， 22 （ 18 ）： 9916 ．

Zimmermann P ， Messina N ， Mohn WW ， et al . Association between the intestinal microbiota and allergic sensitization，eczema，and asthma：a systematic review [J ] . J Allergy Clin Immunol ， 2019 ， 143 （ 2 ）： 467 - 485 ．

Chen MH ， Li H ， Li Y ， et al . Glycolysis modulation：New therapeutic strategies to improve pulmonary hypertension（Review） [J ] . Int J Mol Med ， 2024 ， 54 （ 6 ）： 115 ．

Zhang W ， Jiao LF ， Liu RX ， et al . The effect of exposure to high altitude and low oxygen on intestinal microbial communities in mice [J ] . PLoS One ， 2018 ， 13 （ 9 ）： e0203701 ．

Banerjee S ， Hong J ， Umar S . Comparative analysis of right ventricular metabolic reprogramming in pre-clinical rat models of severe pulmonary hypertension-induced right ventricular failure [J ] . Front Cardiovasc Med ， 2022 ， 9 ： 935423 ．

Park JF ， Clark VR ， Banerjee S ， et al . Transcriptomic analysis of right ventricular remodeling in two rat models of pulmonary hypertension：identification and validation of epithelial-to-mesenchymal transition in human right ventricular failure [J ] . Circ Heart Fail ， 2021 ， 14 （ 2 ）： e007058 ．

Zeisel SH ， Warrier M . Trimethylamine N-oxide，the microbiome，and heart and kidney disease [J ] . Annu Rev Nutr ， 2017 ， 37 ： 157 - 181 ．

Zhang Y ， Jian WX . Signal pathways and intestinal flora through trimethylamine N-oxide in Alzheimer’s disease [J ] . Curr Protein Pept Sci ， 2023 ， 24 （ 9 ）： 721 - 736 ．

Organ CL ， Otsuka H ， Bhushan S ， et al . Choline diet and its gut microbe-derived metabolite，trimethylamine N-oxide，exacerbate pressure overload-induced heart failure [J ] . Circ Heart Fail ， 2016 ， 9 （ 1 ）： e002314 .

Wang C ， Li WB ， Wang HY ， et al . Saccharomyces boulardii alleviates ulcerative colitis carcinogenesis in mice by reducing TNF-α and IL-6 levels and functions and by rebalancing intestinal microbiota [J ] . BMC Microbiol ， 2019 ， 19 （ 1 ）： 246 ．

Perros F ， Lambrecht BN ， Hammad H . TLR4 signalling in pulmonary stromal cells is critical for inflammation and immunity in the airways [J ] . Respir Res ， 2011 ， 12 （ 1 ）： 125 ．

Crona D ， Harral J ， Adnot S ， et al . Gene expression in lungs of mice lacking the 5-hydroxytryptamine transporter gene [J ] . BMC Pulm Med ， 2009 ， 9 ： 19 ．

Marcos E ， Fadel E ， Sanchez O ， et al . Serotonin-induced smooth muscle hyperplasia in various forms of human pulmonary hypertension [J ] . Circ Res ， 2004 ， 94 （ 9 ）： 1263 - 1270 ．

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