肌萎缩侧索硬化的药物治疗进展

杨天米; 商慧芳

doi:10.13406/j.cnki.cyxb.003504

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

肌萎缩侧索硬化的药物治疗进展

神经系统变性疾病的治疗 | 更新时间：2025-10-22

- 肌萎缩侧索硬化的药物治疗进展
- Advances in pharmacotherapy for amyotrophic lateral sclerosis
- 重庆医科大学学报 2024年49卷第5期页码：536-541
- 作者机构：
  
  四川大学华西医院神经内科，成都 610041
- 作者简介：
  
  杨天米，Email：yangtianmi9@163.com，研究方向：神经遗传与变性疾病，主要关注肌萎缩侧索硬化的发病及进展机制。
  商慧芳，Email：hfshang2002@126.com。
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金面上资助项目(82371430);四川省“十四五”生命健康重大科技资助专项(2022ZDZX0023)
- DOI：10.13406/j.cnki.cyxb.003504
  中图分类号： R741.05
- 收稿：2024-01-28，
  
  修回：2024-02-24，
  
  录用：2024-02-26，
  
  纸质出版：2024-05-28
- 稿件说明：
移动端阅览
杨天米,商慧芳.肌萎缩侧索硬化的药物治疗进展[J].重庆医科大学学报,2024,49(5):536-541.

Yang Tianmi,Shang Huifang.Advances in pharmacotherapy for amyotrophic lateral sclerosis[J].Journal of Chongqing Medical University,2024,49(5):536-541.
杨天米,商慧芳.肌萎缩侧索硬化的药物治疗进展[J].重庆医科大学学报,2024,49(5):536-541. DOI： 10.13406/j.cnki.cyxb.003504.

Yang Tianmi,Shang Huifang.Advances in pharmacotherapy for amyotrophic lateral sclerosis[J].Journal of Chongqing Medical University,2024,49(5):536-541. DOI： 10.13406/j.cnki.cyxb.003504.

摘要

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种以上、下运动神经元选择性丢失为主要特征，进行性加重的神经系统变性疾病，目前尚无有效的治愈方法。随着ALS疾病机制和遗传学的研究深入，以及基因调控策略的创新，为ALS疗法开发创造了有希望的新选择。本文围绕反义寡核苷酸疗法、腺病毒相关病毒介导的基因治疗和细胞治疗在ALS中的研究进展进行综述。

Abstract

Amyotrophic lateral sclerosis（ALS） is a progressive neurodegenerative disease characterized by the selective loss of upper and lower motor neurons. Effective cures for this disease have not been available yet. However，promising options for the treatment of ALS have been approaching thanks to the growing understanding of ALS pathogenesis and genetics as well as the innovation of gene regulation strategies. This article provides a comprehensive review of advances on antisense oligonucleotide therapy， adeno-associated virus-mediated gene therapy，and cell therapy in ALS.

关键词

Keywords

references

Feldman EL ， Goutman SA ， Petri S ， et al . Amyotrophic lateral sclerosis [J ] . Lancet ， 2022 ， 400 （ 10360 ）： 1363 - 1380 ．

Todd TW ， Petrucelli L . Amyotrophic lateral sclerosis—insight into susceptibility [J ] . Nat Rev Neurol ， 2022 ， 18 ： 189 - 190 ．

Bensimon G ， Lacomblez L ， Meininger V . A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group [J ] . N Engl J Med ， 1994 ， 330 （ 9 ）： 585 - 591 ．

Writing Group ， Edaravone ALS Study Group . Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial [J ] . Lancet Neurol ， 2017 ， 16 （ 7 ）： 505 - 512 ．

Khalaf K ， Tornese P ， Cocco A ， et al . Tauroursodeoxycholic acid：a potential therapeutic tool in neurodegenerative diseases [J ] . Transl Neurodegener ， 2022 ， 11 （ 1 ）： 33 ．

Fels JA ， Dash J ， Leslie K ， et al . Effects of PB-TURSO on the transcriptional and metabolic landscape of sporadic ALS fibroblasts [J ] . Ann Clin Transl Neurol ， 2022 ， 9 （ 10 ）： 1551 - 1564 ．

Elia AE ， Lalli S ， Monsurrò MR ， et al . Tauroursodeoxycholic acid in the treatment of patients with amyotrophic lateral sclerosis [J ] . Eur J Neurol ， 2016 ， 23 （ 1 ）： 45 - 52 ．

Paganoni S ， Macklin EA ， Hendrix S ， et al . Trial of sodium phenylbutyrate-taurursodiol for amyotrophic lateral sclerosis [J ] . N Engl J Med ， 2020 ， 383 （ 10 ）： 919 - 930 ．

Zucchi E ， Musazzi UM ， Fedele G ， et al . Effect of tauroursodeoxycholic acid on survival and safety in amyotrophic lateral sclerosis：a retrospective population-based cohort study [J ] . EClinicalMedicine ， 2023 ， 65 ： 102256 ．

Oki R ， Izumi Y ， Fujita K ， et al . Efficacy and safety of ultrahigh-dose methylcobalamin in early-stage amyotrophic lateral sclerosis：a randomized clinical trial [J ] . JAMA Neurol ， 2022 ， 79 （ 6 ）： 575 - 583 ．

Morimoto S ， Takahashi S ， Ito D ， et al . Phase 1/2a clinical trial in ALS with ropinirole，a drug candidate identified by iPSC drug discovery [J ] . Cell Stem Cell ， 2023 ， 30 （ 6 ）： 766 - 780 .

Bernard E ， Pegat A ， Svahn J ， et al . Clinical and molecular landscape of ALS patients with SOD1 mutations：novel pathogenic variants and novel phenotypes. A single ALS center study [J ] . Int J Mol Sci ， 2020 ， 21 （ 18 ）： 6807 ．

Wei QQ ， Zhou QQ ， Chen YP ， et al . Analysis of SOD1 mutations in a Chinese population with amyotrophic lateral sclerosis：a case-control study and literature review [J ] . Sci Rep ， 2017 ， 7 ： 44606 ．

Chen YP ， Yu SH ， Wei QQ ， et al . Role of genetics in amyotrophic lateral sclerosis：a large cohort study in Chinese mainland population [J ] . J Med Genet ， 2022 ， 59 （ 9 ）： 840 - 849 ．

Yamashita S ， Ando Y . Genotype-phenotype relationship in hereditary amyotrophic lateral sclerosis [J ] . Transl Neurodegener ， 2015 ， 4 ： 13 ．

Smith RA ， Miller TM ， Yamanaka K ， et al . Antisense oligonucleotide therapy for neurodegenerative disease [J ] . J Clin Invest ， 2006 ， 116 （ 8 ）： 2290 - 2296 ．

Miller TM ， Pestronk A ， David W ， et al . An antisense oligonucleotide against SOD1 delivered intrathecally for patients with SOD1 familial amyotrophic lateral sclerosis：a phase 1，randomised，first-in-man study [J ] . Lancet Neurol ， 2013 ， 12 （ 5 ）： 435 - 442 ．

McCampbell A ， Cole T ， Wegener AJ ， et al . Antisense oligonucleotides extend survival and reverse decrement in muscle response in ALS models [J ] . J Clin Invest ， 2018 ， 128 （ 8 ）： 3558 - 3567 ．

Miller T ， Cudkowicz M ， Shaw PJ ， et al . Phase 1-2 trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS [J ] . N Engl J Med ， 2020 ， 383 （ 2 ）： 109 - 119 ．

Miller TM ， Cudkowicz ME ， Genge A ， et al . Trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS [J ] . N Engl J Med ， 2022 ， 387 （ 12 ）： 1099 - 1110 ．

DeJesus-Hernandez M ， MacKenzie IR ， Boeve BF ， et al . Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS [J ] . Neuron ， 2011 ， 72 （ 2 ）： 245 - 256 ．

Majounie E ， Renton AE ， Mok K ， et al . Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia：a cross-sectional study [J ] . Lancet Neurol ， 2012 ， 11 （ 4 ）： 323 - 330 ．

Chen YP ， Lin ZQ ， Chen XP ， et al . Large C9orf72 repeat expansions are seen in Chinese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis [J ] . Neurobiol Aging ， 2016 ， 38 ： 217 .

Pang WL ， Hu FH . Cellular and physiological functions of C9ORF72 and implications for ALS/FTD [J ] . J Neurochem ， 2021 ， 157 （ 3 ）： 334 - 350 ．

Sareen D ， O'Rourke JG ， Meera P ， et al . Targeting RNA foci in iPSC-derived motor neurons from ALS patients with a C9ORF72 repeat expansion [J ] . Sci Transl Med ， 2013 ， 5 （ 208 ）： 208ra149 ．

Donnelly CJ ， Zhang PW ， Pham JT ， et al . RNA toxicity from the ALS/FTD C9ORF72 expansion is mitigated by antisense intervention [J ] . Neuron ， 2013 ， 80 （ 2 ）： 415 - 428 ．

O'Rourke JG ， Bogdanik L ， Muhammad AKMG ， et al . C9orf72 BAC transgenic mice display typical pathologic features of ALS/FTD [J ] . Neuron ， 2015 ， 88 （ 5 ）： 892 - 901 ．

Lagier-Tourenne C ， Baughn M ， Rigo F ， et al . Targeted degradation of sense and antisense C9orf72 RNA foci as therapy for ALS and frontotemporal degeneration [J ] . Proc Natl Acad Sci USA ， 2013 ， 110 （ 47 ）： E4530 - E4539 ．

Biogen and Ionis Announce Topline Phase 1 Study Results of Investigational Drug in C9orf 72 Amyotrophic Lateral Sclerosis [EB/OL ] .（ 2022-03-28 ）[ 2024-01-27 ] . https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-ionis-announce-topline-phase-1-study-results https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-ionis-announce-topline-phase-1-study-results .

Wave Life Sciences Announces Topline Results from Phase 1 b/ 2 a FOCUS-C 9 Study of WVE-004 for C9orf 72 -associated Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Dementia [EB/OL ] .（ 2023-05-23 ）[ 2024-01-27 ] . https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-ionis-announce-topline-phase-1-study-results https://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-announces-topline-results-phase-1b2a-focus-c9 https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-ionis-announce-topline-phase-1-study-resultshttps://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-announces-topline-results-phase-1b2a-focus-c9 .

Vance C ， Rogelj B ， Hortobágyi T ， et al . Mutations in FUS，an RNA processing protein，cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6 [J ] . Science ， 2009 ， 323 （ 5918 ）： 1208 - 1211 ．

Wu Y ， Li CY ， Yang TM ， et al . A case of juvenile-onset amyotrophic lateral sclerosis with a de novo frameshift FUS gene mutation presenting with bilateral abducens palsy [J ] . Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener ， 2022 ， 23 （ 3/4 ）： 313 - 314 ．

Buratti E . Trends in understanding the pathological roles of TDP-43 and FUS proteins [J ] . Adv Exp Med Biol ， 2021 ， 1281 ： 243 - 267 ．

Tyzack GE ， Luisier R ， Taha DM ， et al . Widespread FUS mislocalization is a molecular hallmark of amyotrophic lateral sclerosis [J ] . Brain ， 2019 ， 142 （ 9 ）： 2572 - 2580 ．

Notaro A ， Messina A ， la Bella V . A deletion of the nuclear localization signal domain in the fus protein induces stable post-stress cytoplasmic inclusions in SH-SY5Y cells [J ] . Front Neurosci ， 2021 ， 15 ： 759659 ．

Kino Y ， Washizu C ， Kurosawa M ， et al . FUS/TLS deficiency causes behavioral and pathological abnormalities distinct from amyotrophic lateral sclerosis [J ] . Acta Neuropathol Commun ， 2015 ， 3 ： 24 ．

Sharma A ， Lyashchenko AK ， Lu L ， et al . ALS-associated mutant FUS induces selective motor neuron degeneration through toxic gain of function [J ] . Nat Commun ， 2016 ， 7 ： 10465 ．

Korobeynikov VA ， Lyashchenko AK ， Blanco-Redondo B ， et al . Antisense oligonucleotide silencing of FUS expression as a therapeutic approach in amyotrophic lateral sclerosis [J ] . Nat Med ， 2022 ， 28 （ 1 ）： 104 - 116 ．

Elden AC ， Kim HJ ， Hart MP ， et al . Ataxin-2 intermediate-length polyglutamine expansions are associated with increased risk for ALS [J ] . Nature ， 2010 ， 466 （ 7310 ）： 1069 - 1075 ．

Glass JD ， Dewan R ， Ding JH ， et al . ATXN2 intermediate expansions in amyotrophic lateral sclerosis [J ] . Brain ， 2022 ， 145 （ 8 ）： 2671 - 2676 ．

Chen YP ， Huang R ， Yang Y ， et al . Ataxin-2 intermediate-length polyglutamine：a possible risk factor for Chinese patients with amyotrophic lateral sclerosis [J ] . Neurobiol Aging ， 2011 ， 32 （ 10 ）： 1925.e1 - 1925 .e5．

Becker LA ， Huang B ， Bieri G ， et al . Therapeutic reduction of ataxin-2 extends lifespan and reduces pathology in TDP-43 mice [J ] . Nature ， 2017 ， 544 （ 7650 ）： 367 - 371 ．

Iannitti T ， Scarrott JM ， Likhite S ， et al . Translating SOD1 gene silencing toward the clinic：a highly efficacious，off-target-free，and biomarker-supported strategy for fALS [J ] . Mol Ther Nucleic Acids ， 2018 ， 12 ： 75 - 88 ．

Bravo-Hernandez M ， Tadokoro T ， Navarro MR ， et al . Spinal subpial delivery of AAV9 enables widespread gene silencing and blocks motoneuron degeneration in ALS [J ] . Nat Med ， 2020 ， 26 （ 1 ）： 118 - 130 ．

Mueller C ， Berry JD ， McKenna-Yasek DM ， et al . SOD1 suppression with adeno-associated virus and microRNA in familial ALS [J ] . N Engl J Med ， 2020 ， 383 （ 2 ）： 151 - 158 .

神济昌华成功完成国内首例渐冻症患者AAV基因治疗及 3 个月随访 [EB/OL ] .（ 2023-09-11 ）[ 2024-01-27 ] . https://www.sineugene.com/cn/ndetail/35.html https://www.sineugene.com/cn/ndetail/35.html ．

Shenji Changhua successfully completed AAV gene therapy for the first patient with ALS in China and followed up for 3 months [EB/OL ] .（ 2023-09-11 ）[ 2024-01-27 ] . https://www.sineugene.com/cn/ndetail/35.html https://www.sineugene.com/cn/ndetail/35.html ．

神济昌华SNUG 01 临床研究在北医三院正式启动 [EB/OL ] . （ 2023-09-22 ）[ 2024-01-27 ] . https://www.sineugene.com/cn/ndetail/37.html https://www.sineugene.com/cn/ndetail/37.html ．

The clinical study of Shenji Changhua SNUG 01 has been officially launched at Peking University Third Hospital [EB/OL ] . （ 2023-09-22 ）[ 2024-01-27 ] . https://www.sineugene.com/cn/ndetail/37.html https://www.sineugene.com/cn/ndetail/37.html ．

Pozzi S ， Thammisetty SS ， Codron P ， et al . Virus-mediated delivery of antibody targeting TAR DNA-binding protein-43 mitigates associated neuropathology [J ] . J Clin Invest ， 2019 ， 129 （ 4 ）： 1581 - 1595 ．

Martier R ， Liefhebber JM ， Miniarikova J ， et al . Artificial microRNAs targeting C9orf72 can reduce accumulation of intra-nuclear transcripts in ALS and FTD patients [J ] . Mol Ther Nucleic Acids ， 2019 ， 14 ： 593 - 608 ．

Martier R ， Liefhebber JM ， García-Osta A ， et al . Targeting RNA-mediated toxicity in C9orf72 ALS and/or FTD by RNAi-based gene therapy [J ] . Mol Ther Nucleic Acids ， 2019 ， 16 ： 26 - 37 ．

Lin HQ ， Hu HJ ， Duan WS ， et al . Intramuscular delivery of scAAV9-hIGF1 prolongs survival in the hSOD1 G93A ALS mouse model via upregulation of D-amino acid oxidase [J ] . Mol Neurobiol ， 2018 ， 55 （ 1 ）： 682 - 695 ．

Thomsen GM ， Alkaslasi M ， Vit JP ， et al . Systemic injection of AAV9-GDNF provides modest functional improvements in the SOD1 G93A ALS rat but has adverse side effects [J ] . Gene Ther ， 2017 ， 24 （ 4 ）： 245 - 252 ．

Mòdol-Caballero G ， García-Lareu B ， Herrando-Grabulosa M ， et al . Specific expression of glial-derived neurotrophic factor in muscles as gene therapy strategy for amyotrophic lateral sclerosis [J ] . Neurotherapeutics ， 2021 ， 18 （ 2 ）： 1113 - 1126 ．

Berry JD ， Cudkowicz ME ， Windebank AJ ， et al . NurOwn，phase 2，randomized，clinical trial in patients with ALS：safety，clinical，and biomarker results [J ] . Neurology ， 2019 ， 93 （ 24 ）： e2294 - e2305 ．

Gotkine M ， Caraco Y ， Lerner Y ， et al . Safety and efficacy of first-in-man intrathecal injection of human astrocytes（AstroRx ® ） in ALS patients：phase Ⅰ/Ⅱa clinical trial results [J ] . J Transl Med ， 2023 ， 21 （ 1 ）： 122 ．

Nam JY ， Lee TY ， Kim K ， et al . Efficacy and safety of Lenzumestrocel（Neuronata-R ® inj. ） in patients with amyotrophic lateral sclerosis（ALSUMMIT study）：study protocol for a multicentre，randomized，double-blind，parallel-group，sham procedure-controlled，phase Ⅲ trial [J ] . Trials ， 2022 ， 23 （ 1 ）： 415 ．

Nam JY ， Chun S ， Lee TY ， et al . Long-term survival benefits of intrathecal autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells （Neuronata-R ® ：lenzumestrocel） treatment in ALS：propensity-score-matched control，surveillance study [J ] . Front Aging Neurosci ， 2023 ， 15 ： 1148444 ．

浏览量

下载量

CSCD

文章被引用时，请邮件提醒。

提交

工具集

关联资源

急性缺血性卒中急性期药物治疗进展

亨廷顿病基因治疗的进展

抑郁症的药物治疗新进展

阿尔茨海默病的药物治疗新进展

精神分裂症的药物治疗进展