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MK8719激活STAT6并促进抗炎型小胶质细胞活化在缺血性脑损伤大鼠中发挥保护作用的研究
MK8719 can alleviate cerebral ischemic injury in rats through STAT6 activating anti-inflammatory microglia
- 重庆医科大学学报 2024年49卷第4期 页码：459-464
- 作者机构：
1.重庆医科大学附属第一医院临床分子医学检测中心，重庆 400016
2.重庆医科大学附属第二医院病理科，重庆 400000
3.重庆医科大学基础医学院，重庆 400010
- 作者简介：
李怡心，Email：204655@hospital.cqmu.edu.cn，研究方向：急性脑缺血损伤的病理机制及治疗靶点。
- 基金信息：重庆市科技局资助项目(2022NSCQ-BHX1471)
DOI：10.13406/j.cnki.cyxb.003465
中图分类号： R3收稿：2023-12-07，
修回：2024-02-09，
录用：2024-02-21，
纸质出版：2024-04-28
- 稿件说明：
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李怡心,游艳,周杨,等.MK8719激活STAT6并促进抗炎型小胶质细胞活化在缺血性脑损伤大鼠中发挥保护作用的研究[J].重庆医科大学学报,2024,49(4):459-464.
Li Yixin,You Yan,Zhou Yang,et al.MK8719 can alleviate cerebral ischemic injury in rats through STAT6 activating anti-inflammatory microglia[J].Journal of Chongqing Medical University,2024,49(4):459-464.
李怡心,游艳,周杨,等.MK8719激活STAT6并促进抗炎型小胶质细胞活化在缺血性脑损伤大鼠中发挥保护作用的研究[J].重庆医科大学学报,2024,49(4):459-464. DOI： 10.13406/j.cnki.cyxb.003465.
Li Yixin,You Yan,Zhou Yang,et al.MK8719 can alleviate cerebral ischemic injury in rats through STAT6 activating anti-inflammatory microglia[J].Journal of Chongqing Medical University,2024,49(4):459-464. DOI： 10.13406/j.cnki.cyxb.003465.
摘要
目的
2
观察氧连接N-乙酰葡萄糖胺（O-linked N-acetylglucosamine，O-GlcNAc）水解酶抑制剂MK8719在脑缺血损伤大鼠中的作用。
方法
2
建立大鼠大脑中动脉梗塞模型模拟脑缺血再灌注损伤，通过2，3，5-三苯基氯化四氮唑（2，3，5-Triphenyltetrazolium chloride，TTC）染色评估脑梗死体积，并通过改良的神经损伤评分量表评估大鼠的神经运动障碍减轻，HE和尼式染色用于评估脑损伤后组织改变，组织免疫荧光染色用于评估抗炎型小胶质细胞活化情况。体外培养BV2小胶质细胞并建立氧糖剥夺/复糖复氧模型模拟缺血缺氧再灌注损伤，Western blotting检测总蛋白及核蛋白中的信号转导及转录激活蛋白6（signal transducer and activator of transcription 6，STAT6）、磷酸化STAT6及O-GlcNAc糖基化STAT6表达。酶联免疫吸附检测（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）评估小胶质细胞释放的炎性因子白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）量。
结果
2
MK8719给药组大鼠梗死灶体积减小，神经运动障碍，抗炎型小胶质细胞比例增加；在体外培养的小胶质细胞中，MK8719组的O-GlcNAc糖基化STAT6、磷酸化STAT6及核STAT6表达增加（
P
<
0.001），促炎因子（IL-6及IL-1β）释放减少（
P
<
0.001），抗炎因子（IL-10及TGF-β）释放增加（
P
<
0.001）。
结论
2
MK8719对脑缺血损伤大鼠有保护作用，其作用机制可能与STAT6激活诱导的抗炎型小胶质细胞活化有关。
Abstract
Objective
2
To investigate the effects of MK8719 （an inhibitor of O-linked N-acetylglucosamine［O-GlcNAc］ hydrolase） in a rat model of cerebral ischemic injury.
Methods
2
A rat middle cerebral artery occlusion model was established to simulate cerebral ischemia/reperfusion injury. We assessed cerebral infarct volume with 2，3，5-triphenyltetrazolium chloride staining；evaluated neuromotor function using the modified Neurological Severity Score；observed cerebral tissue changes after injury with Nissl staining and HE staining；and assessed the activation of anti-inflammatory microglia by immunofluorescence assay. An
in-vitro
BV2 microglia-based oxygen and glucose deprivation/re-oxygenation model was established to simulate ischemia-hypoxia/reperfusion injury. We measured the levels of total signal transducer and activator of transcription 6（STAT6），nuclear STAT6，phosphorylated STAT6，and O-GlcNAcylated STAT6 by Western blot；and measured the levels of pro-inflammatory interleukin（IL）-6 and IL-1β and anti-inflammatory IL-10 and transforming growth factor-β（TGF-β） released from microglia by enzyme-linked immunosorbent assay.
Results
2
The model rats treated with MK8719 showed a significantly smaller cerebral infarct size，significantly alleviated neurological deficits，and a significantly higher proportion of anti-inflammatory microglia. BV2 cells treated with MK8719 showed significantly increased expression of O-GlcNAcylated STAT6，phosphorylated STAT6（
P
<
0.001），and nuclear STAT6
，significantly reduced release of IL-6 and IL-1β（
P
<
0.001），and significantly increased release of IL-10 and TGF-β（
P
<
0.001）.
Conclusion
2
MK8719 can produce neuroprotective effects in rats with cerebral ischemic injury，which may be mediated by STAT6 activating anti-inflammatory microglia.
关键词
Keywords
references
Kuriacose D ， Xiao ZC . Pathophysiology and Treatment of Stroke: Present Status and Future Perspectives [J ] . Int J Mol Sci ， 2020 ， 21 （ 20 ）: 7609 .
Jurcau A ， Simion A . Neuroinflammation in cerebral ischemia and ischemia/reperfusion injuries：from pathophysiology to therapeutic strategies [J ] . Int J Mol Sci ， 2021 ， 23 （ 1 ）： 14 ．
Prinz M ， Jung S ， Priller J ． Microglia biology：one century of evolving concepts [J ] . Cell ， 2019 ， 179 （ 2 ）： 292 - 311 ．
Wang Y ， Leak RK ， Cao GD . Microglia-mediated neuroinflammation and neuroplasticity after stroke [J ] . Front Cell Neurosci ， 2022 ， 16 ： 980722 ．
Cai W ， Dai XJ ， Chen J ， et al . STAT6/Arg1 promotes microglia/macrophage efferocytosis and inflammation resolution in stroke mice [J ] . JCI Insight ， 2019 ， 4 （ 20 ）： e131355 ．
Zhao M ， Ren KQ ， Xiong XW ， et al . Epithelial STAT6 O-GlcNAcylation drives a concerted anti-helminth alarmin response dependent on tuft cell hyperplasia and Gasdermin C [J ] . Immunity ， 2022 ， 55 （ 4 ）： 623 - 638 ．
Jiang M ， Yu S ， Yu Z ， et al . XBP1（X-box-binding protein-1）-dependent O-GlcNAcylation is neuroprotective in ischemic stroke in young mice and its impairment in aged mice is rescued by thiamet-G [J ] . Stroke ， 2017 ， 48 （ 6 ）： 1646 - 1654 ．
Selnick HG ， Hess JF ， Tang CY ， et al . Discovery of MK-8719，a potent O-GlcNAcase inhibitor as a potential treatment for tauopathies [J ] . J Med Chem ， 2019 ， 62 （ 22 ）： 10062 - 10097 ．
Qin C ， Zhou LQ ， Ma XT ， et al . Dual functions of microglia in ischemic stroke [J ] . Neurosci Bull ， 2019 ， 35 （ 5 ）： 921 - 933 ．
Yang XY ， Qian K . Protein O-GlcNAcylation：emerging mechanisms and functions [J ] . Nat Rev Mol Cell Biol ， 2017 ， 18 （ 7 ）： 452 - 465 ．
Ouyang MZ ， Yu CM ， Deng XL ， et al . O-GlcNAcylation and its role in cancer-associated inflammation [J ] . Front Immunol ， 2022 ， 13 ： 861559 ．
Lee BE ， Suh PG ， Kim JI . O-GlcNAcylation in health and neurodegenerative diseases [J ] . Exp Mol Med ， 2021 ， 53 （ 11 ）： 1674 - 1682 ．
Yann Huey N ， Chidinma AO ， Jeffrey RE ， et al . Protein O-GlcNAcylation in the heart [J ] . Acta Physiol （Oxf） ， 2021 ， 233 （ 1 ）: e13696 .
Jhelum P ， Radhakrishnan M ， Paul ARS ， et al . Neuroprotective and proneurogenic effects of glucosamine in an internal carotid artery occlusion model of ischemia [J ] . Neuromolecular Med ， 2022 ， 24 （ 3 ）： 268 - 273 ．
Kang RQ ， Gamdzyk M ， Lenahan C ， et al . The dual role of microglia in blood-brain barrier dysfunction after stroke [J ] . Curr Neuropharmacol ， 2020 ， 18 （ 12 ）： 1237 - 1249 ．
Eldahshan W ， Fagan SC ， Ergul A . Inflammation within the neurovascular unit：focus on microglia for stroke injury and recovery [J ] . Pharmacol Res ， 2019 ， 147 ： 104349 ．
Hinshaw DC ， Hanna A ， Lama-Sherpa T ， et al . Hedgehog signaling regulates metabolism and polarization of mammary tumor-associated macrophages [J ] . Cancer Res ， 2021 ， 81 （ 21 ）： 5425 - 5437 ．
He YT ， Ma XF ， Li DJ ， et al . Thiamet G mediates neuroprotection in experimental stroke by modulating microglia/macrophage polarization and inhibiting NF-κB p65 signaling [J ] . J Cereb Blood Flow Metab ， 2017 ， 37 （ 8 ）： 2938 - 2951 ．
Park J ， Ha HJ ， Chung ES ， et al . O -GlcNAcylation ameliorates the pathological manifestations of Alzheimer’s disease by inhibiting necroptosis [J ] . Sci Adv ， 2021 ， 7 （ 3 ）： eabd3207 ．
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