Mechanism and strategies of hypoxia-inducible factor-mediated resistance to tyrosine kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma

GE Xiaoying; ZHENG Dan; JIANG Xue; BAO Leilei; BIAN Jun

doi:10.6039/j.issn.1001-0408.2024.10.23

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Mechanism and strategies of hypoxia-inducible factor-mediated resistance to tyrosine kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma

更新时间：2025-09-25

- Mechanism and strategies of hypoxia-inducible factor-mediated resistance to tyrosine kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
- ZHONGGUO YAOFANG Vol. 35, Issue 10, Pages: 1280-1284(2024)
- 作者机构：
  
  1.江西中医药大学药学院，南昌　330004
  2.海军军医大学第三附属医院药剂科，上海　200438
  3.海军军医大学第一附属医院药剂科，上海　200433
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2024.10.23
  CLC： R965
- Received：13 October 2023，
  
  Revised：2024-02-19，
  
  Accepted：15 March 2024，
  
  Published：30 May 2024
- 稿件说明：
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葛晓英,郑丹,江雪,等.缺氧诱导因子介导肝细胞癌对酪氨酸激酶抑制剂耐药的机制及应对策略[J].中国药房,2024,35(10):1280-1284.

GE Xiaoying,ZHENG Dan,JIANG Xue,et al.Mechanism and strategies of hypoxia-inducible factor-mediated resistance to tyrosine kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma[J].ZHONGGUO YAOFANG,2024,35(10):1280-1284.
葛晓英,郑丹,江雪,等.缺氧诱导因子介导肝细胞癌对酪氨酸激酶抑制剂耐药的机制及应对策略[J].中国药房,2024,35(10):1280-1284. DOI： 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.10.23.

GE Xiaoying,ZHENG Dan,JIANG Xue,et al.Mechanism and strategies of hypoxia-inducible factor-mediated resistance to tyrosine kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma[J].ZHONGGUO YAOFANG,2024,35(10):1280-1284. DOI： 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.10.23.

摘要

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用是肝细胞癌系统治疗的重要进展，但由于其持续的抗血管生成治疗会导致肿瘤缺氧增加，加速缺氧微环境的发展，促进缺氧诱导因子（HIF）表达，进而导致肿瘤患者对TKI耐药。本文从代谢重编程、癌及癌相关基因的异常表达、铁死亡等方面总结了HIF介导肝细胞癌对TKI耐药的作用机制，并归纳耐药应对策略，以期为临床解决TKI耐药问题提供参考。结果发现，HIF/糖酵解轴抑制剂（如异黄酮染料木素、辛伐他汀等）可基于代谢重编程机制改善TKI耐药，癌基因靶向抑制剂和TKI的联合应用（如辣椒素和索拉非尼联合）可基于癌及癌相关基因的异常表达机制改善TKI耐药，脂肪酸合酶抑制剂（如奥利司他）可基于铁死亡机制改善TKI耐药。

Abstract

The use of tyrosine kinase inhibitors （TKI） has been an important advance in the systemic treatment of hepatocellular carcinoma， but their sustained anti-angiogenic therapy leads to increased tumor hypoxia， accelerates the development of a hypoxic microenvironment and promotes the expressions of hypoxia-inducible factors （HIF）， thereby inducing drug resistance of tumor patients to TKI. This paper summarizes the mechanism of action of HIF mediating TKI resistance in hepatocellular carcinoma in aspects of metabolic reprogramming， abnormal expressions of cancer and cancer-associated genes， and ferroptosis， and sorts resistance response strategies to provide reference for clinical solutions to TKI resistance issues. As results show， HIF/glycolysis axis inhibitors （isoflavonoid genistein， simvastatin， etc.） can improve TKI resistance based on metabolic reprogramming mechanism； oncogene-targeted inhibitors combined with TKI （the combination of capsaicin and sorafenib） can improve TKI resistance based on abnormal expression of cancer and cancer-related genes； fatty acid synthase inhibitor （orlistat） can improve TKI resistance based on ferroptosis mechanism.

关键词

Keywords

references

MOU L S ， TIAN X H ， ZHOU B ， et al . Improving outcomes of tyrosine kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma：new data and ongoing trials [J ] . Front Oncol ， 2021 ， 11 ： 752725 .

HUANG W J ， JENG Y M ， LAI H S ， et al . Expression of hypoxic marker carbonic anhydrase Ⅸ predicts poor prognosis in resectable hepatocellular carcinoma [J ] . PLoS One ， 2015 ， 10 （ 3 ）： e0119181 .

JAYSON G C ， KERBEL R ， ELLIS L M ， et al . Antiangiogenic therapy in oncology：current status and future directions [J ] . Lancet ， 2016 ， 388 （ 10043 ）： 518 - 529 .

JU C ， COLGAN S P ， ELTZSCHIG H K . Hypoxia-inducible factors as molecular targets for liver diseases [J ] . J Mol Med ， 2016 ， 94 （ 6 ）： 613 - 627 .

LONG Q ， ZOU X J ， SONG Y ， et al . PFKFB3/HIF-1α feedback loop modulates sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma cells [J ] . Biochem Biophys Res Commun ， 2019 ， 513 （ 3 ）： 642 - 650 .

GAO R Z ， BUECHEL D ， KALATHUR R K R ， et al . USP29-mediated HIF1α stabilization is associated with sorafenib resistance of hepatocellular carcinoma cells by upregulating glycolysis [J ] . Oncogenesis ， 2021 ， 10 （ 7 ）： 52 .

LI S N ， LI J J ， DAI W Q ， et al . Genistein suppresses aerobic glycolysis and induces hepatocellular carcinoma cell death [J ] . Br J Cancer ， 2017 ， 117 （ 10 ）： 1518 - 1528 .

WU F Q ， FANG T ， YU L X ， et al . ADRB2 signaling promotes HCC progression and sorafenib resistance by inhibi-ting autophagic degradation of HIF1α [J ] . J Hepatol ， 2016 ， 65 （ 2 ）： 314 - 324 .

BORT A ， SÁNCHEZ B G ， MATEOS-GÓMEZ P A ， et al . Targeting AMP-activated kinase impacts hepatocellular cancer stem cells induced by long-term treatment with sorafenib [J ] . Mol Oncol ， 2019 ， 13 （ 5 ）： 1311 - 1331 .

DONG X F ， LIU T Q ， ZHI X T ， et al . COX-2/PGE 2 axis regulates HIF2α activity to promote hepatocellular carcinoma hypoxic response and reduce the sensitivity of sorafenib treatment [J ] . Clin Cancer Res ， 2018 ， 24 （ 13 ）： 3204 - 3216 .

HU W W ， ZHENG S F ， GUO H X ， et al . PLAGL2-EGFR-HIF-1/2α signaling loop promotes HCC progression and erlotinib insensitivity [J ] . Hepatology ， 2021 ， 73 （ 2 ）： 674 - 691 .

LIU F ， DONG X F ， LV H ， et al . Targeting hypoxia-inducible factor-2α enhances sorafenib antitumor activity via β-catenin/C-Myc-dependent pathways in hepatocellular carcinoma [J ] . Oncol Lett ， 2015 ， 10 （ 2 ）： 778 - 784 .

YANG Q Z ， GAO L H ， HUANG X L ， et al . Sorafenib prevents the proliferation and induces the apoptosis of liver cancer cells by regulating autophagy and hypoxia-inducible factor-1 [J ] . Exp Ther Med ， 2021 ， 22 （ 3 ）： 980 .

STOCKWELL B R . Ferroptosis turns 10：emerging mechanisms，physiological functions，and therapeutic applications [J ] . Cell ， 2022 ， 185 （ 14 ）： 2401 - 2421 .

YANG Z ， SU W ， WEI X Y ， et al . HIF-1α drives resistance to ferroptosis in solid tumors by promoting lactate production and activating SLC1A1 [J ] . Cell Rep ， 2023 ， 42 （ 8 ）： 112945 .

LI Y ， YANG W J ， ZHENG Y Y ， et al . Targeting fatty acid synthase modulates sensitivity of hepatocellular carcinoma to sorafenib via ferroptosis [J ] . J Exp Clin Cancer Res ， 2023 ， 42 （ 1 ）： 6 .

GAO Y ， TONG M ， WONG T L ， et al . Long noncoding RNA URB1-antisense RNA 1 （AS1） suppresses sorafenib-induced ferroptosis in hepatocellular carcinoma by driving ferritin phase separation [J ] . ACS Nano ， 2023 ， 17 （ 22 ）： 22240 - 22258 .

QIU Y X ， SHAN W Q ， YANG Y ， et al . Reversal of sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma：epigenetically regulated disruption of 14-3-3η/hypoxia-inducible factor-1α [J ] . Cell Death Discov ， 2019 ， 5 ： 120 .

ZHU M ， YIN F ， FAN X ， et al . Decreased TIP30 promotes snail-mediated epithelial-mesenchymal transition and tumor-initiating properties in hepatocellular carcinoma [J ] . Oncogene ， 2015 ， 34 （ 11 ）： 1420 - 1431 .

YOU A B ， CAO M Q ， GUO Z G ， et al . Metformin sensitizes sorafenib to inhibit postoperative recurrence and metastasis of hepatocellular carcinoma in orthotopic mouse models [J ] . J Hematol Oncol ， 2016 ， 9 ： 20 .

MÉNDEZ-BLANCO C ， FONDEVILA F ， FERNÁNDEZ-PALANCA P ， et al . Stabilization of hypoxia-inducible factors and BNIP3 promoter methylation contribute to acquired sorafenib resistance in human hepatocarcinoma cells [J ] . Cancers ， 2019 ， 11 （ 12 ）： 1984 .

SONG Z ， LIU T F ， CHEN J ， et al . HIF-1α-induced RIT1 promotes liver cancer growth and metastasis and its deficiency increases sensitivity to sorafenib [J ] . Cancer Lett ， 2019 ， 460 ： 96 - 107 .

FERNÁNDEZ-PALANCA P ， PAYO-SERAFÍN T ， SAN-MIGUEL B ， et al . Hepatocellular carcinoma cells lose lenvatinib efficacy in vitro through autophagy and hypoxia response-derived neuropilin-1 degradation [J ] . Acta Pharmacol Sin ， 2023 ， 44 （ 5 ）： 1066 - 1082 .

FENG J ， DAI W Q ， MAO Y Q ， et al . Simvastatin resensitizes hepatocellular carcinoma cells to sorafenib by inhibiting HIF-1α/PPAR-γ/PKM2-mediated glycolysis [J ] . J Exp Clin Cancer Res ， 2020 ， 39 （ 1 ）： 24 .

YAO J W ， MAN S L ， DONG H H ， et al . Combinatorial treatment of Rhizoma Paridis saponins and sorafenib overcomes the intolerance of sorafenib [J ] . J Steroid Biochem Mol Biol ， 2018 ， 183 ： 159 - 166 .

FENG J ， WU L W ， JI J ， et al . PKM2 is the target of proanthocyanidin B2 during the inhibition of hepatocellular carcinoma [J ] . J Exp Clin Cancer Res ， 2019 ， 38 （ 1 ）： 204 .

HARATI R ， VANDAMME M ， BLANCHET B ， et al . Drug-drug interaction between metformin and sorafenib alters antitumor effect in hepatocellular carcinoma cells [J ] . Mol Pharmacol ， 2021 ， 100 （ 1 ）： 32 - 45 .

BORT A ， SPÍNOLA E ， RODRÍGUEZ-HENCHE N ， et al . Capsaicin exerts synergistic antitumor effect with sorafenib in hepatocellular carcinoma cells through AMPK activation [J ] . Oncotarget ， 2017 ， 8 （ 50 ）： 87684 - 87698 .

XU J J ， ZHENG L B ， CHEN J ， et al . Increasing AR by HIF-2α inhibitor （PT-2385） overcomes the side effects of sorafenib by suppressing hepatocellular carcinoma invasion via alteration of pSTAT3，pAKT and pERK signals [J ] . Cell Death Dis ， 2017 ， 8 （ 10 ）： e3095 .

TURCIOS L ， VILCHEZ V ， ACOSTA L F ， et al . Sorafenib and FH535 in combination act synergistically on hepatocellular carcinoma by targeting cell bioenergetics and mitochondrial function [J ] . Dig Liver Dis ， 2017 ， 49 （ 6 ）： 697 - 704 .

XU F L ， WU X H ， CHEN C ， et al . SLC27A5 promotes sorafenib-induced ferroptosis in hepatocellular carcinoma by downregulating glutathione reductase [J ] . Cell Death Dis ， 2023 ， 14 （ 1 ）： 22 .

WANG Q J ， BIN C ， XUE Q ， et al . GSTZ1 sensitizes hepatocellular carcinoma cells to sorafenib-induced ferroptosis via inhibition of NRF2/GPX4 axis [J ] . Cell Death Dis ， 2021 ， 12 （ 5 ）： 426 .

MA L ， LI G X ， ZHU H Q ， et al . 2-Methoxyestradiol synergizes with sorafenib to suppress hepatocellular carcinoma by simultaneously dysregulating hypoxia-inducible factor-1 and-2 [J ] . Cancer Lett ， 2014 ， 355 （ 1 ）： 96 - 105 .

PRIETO-DOMÍNGUEZ N ， MÉNDEZ-BLANCO C ， CARBAJO-PESCADOR S ， et al . Melatonin enhances sorafenib actions in human hepatocarcinoma cells by inhibiting mTORC1/p70S6K/HIF-1α and hypoxia-mediated mitophagy [J ] . Oncotarget ， 2017 ， 8 （ 53 ）： 91402 - 91414 .

YANG Q ， GUO X T ， YANG L L . Metformin enhances the effect of regorafenib and inhibits recurrence and metastasis of hepatic carcinoma after liver resection via regulating expression of hypoxia-inducible factors 2α （HIF-2α） and 30 kDa HIV Tat-interacting protein （TIP30） [J ] . Med Sci Monit ， 2018 ， 24 ： 2225 - 2234 .

ZHANG D ， JIANG C W ， ZHENG X Y ， et al . Normalization of tumor vessels by lenvatinib-based metallo-nano drugs alleviates hypoxia and enhances calreticulin-mediated immune responses in orthotopic HCC and or-ganoids [J ] . Small ， 2023 ， 19 （ 29 ）： e2207786 .

CHANG C C ， DINH T K ， LEE Y A ， et al . Nanoparticle delivery of MnO 2 and antiangiogenic therapy to overcome hypoxia-driven tumor escape and suppress hepatocellular carcinoma [J ] . ACS Appl Mater Interfaces ， 2020 ， 12 （ 40 ）： 44407 - 44419 .

WANG Y H ， WANG Z J ， JIA F ， et al . CXCR4-guided liposomes regulating hypoxic and immunosuppressive microenvironment for sorafenib-resistant tumor treatment [J ] . Bioact Mater ， 2022 ， 17 ： 147 - 161 .

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