SLC38A1 drives malignant progression of hepatocellular carcinoma by activating PI3K/AKT signaling <italic style="font-style: italic">via</italic> enhanced glutamine uptake

YANG Yuanyuan; ZHANG Ping; HU Peng; LIU Maonian; OU Yanjiao

doi:10.16016/j.2097-0927.202508018

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

SLC38A1 drives malignant progression of hepatocellular carcinoma by activating PI3K/AKT signaling via enhanced glutamine uptake

Basic Medicine | 更新时间：2025-12-24

- SLC38A1 drives malignant progression of hepatocellular carcinoma by activating PI3K/AKT signaling via enhanced glutamine uptake
- Journal of Army Medical University Vol. 47, Issue 23, Pages: 2922-2932(2025)
- 作者机构：
  
  1.重庆海吉亚医院消化疾病中心，重庆
  2.陆军军医大学（第三军医大学）第一附属医院肝胆外科，重庆
- 作者简介：
  
  LIU Maonian， E-mail： liumn850614@163.com
  OU Yanjiao， E-mail： ouyanjiao@tmmu.edu.cn
- 基金信息：
  
  the General Project of Natural Science Foundation of Chongqing(cstc2021jcyj-msxmX1018)
- DOI：10.16016/j.2097-0927.202508018
  CLC： Q517;R730.23;R735.7
- Received：07 August 2025，
  
  Revised：2025-11-20，
  
  Accepted：20 November 2025，
  
  Published：15 December 2025
- 稿件说明：
移动端阅览
杨媛媛，张平，胡鹏，等.SLC38A1通过促进谷氨酰胺摄取激活PI3K/AKT信号通路驱动肝细胞癌恶性进展［J］.陆军军医大学学报，2025，47（23）：2922-2932.DOI：10.16016/j.2097-0927.202508018.

YANG Y Y，ZHANG P，HU P，et al.SLC38A1 drives malignant progression of hepatocellular carcinoma by activating PI3K/AKT signaling via enhanced glutamine uptake［J］.J Army Med Univ，2025，47（23）：2922-2932.DOI：10.16016/j.2097-0927.202508018.
杨媛媛，张平，胡鹏，等.SLC38A1通过促进谷氨酰胺摄取激活PI3K/AKT信号通路驱动肝细胞癌恶性进展［J］.陆军军医大学学报，2025，47（23）：2922-2932.DOI：10.16016/j.2097-0927.202508018. DOI：

YANG Y Y，ZHANG P，HU P，et al.SLC38A1 drives malignant progression of hepatocellular carcinoma by activating PI3K/AKT signaling via enhanced glutamine uptake［J］.J Army Med Univ，2025，47（23）：2922-2932.DOI：10.16016/j.2097-0927.202508018. DOI：

摘要

目的

探究SLC38A1通过促进谷氨酰胺运转激活PI3K/AKT信号传导促进肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的机制。

方法

通过生物信息学分析SLC38A1与HCC患者临床病理特征、预后的关系，并通过富集分析探究SLC38A1的功能。通过转染来沉默和过表达Huh-7细胞中SLC38A1，通过DRP-104抑制谷氨酰胺，通过LY294002抑制PI3K/AKT通路。采用CCK-8、EdU染色实验、划痕愈合实验、Transwell和谷氨酰胺试剂盒分别检测细胞活力、增殖、迁移、侵袭能力和谷氨酰胺浓度。采用 Western blot检测PI3K/AKT通路。

结果

HCC肿瘤样本中SLC38A1的mRNA和蛋白水平均高于正常组织（

0.05），SLC38A1高表达的HCC患者的生存率显著低于SLC38A1低表达HCC患者（

0.05）。SLC38A1高低表达与HCC患者的pT分期、pN分期、pM分期、生存

状态、免疫浸润之间存在相关性（

0.05）。沉默SLC38A1后，HCC细胞中谷氨酰胺的摄取显著减少（

0.001），抑制细胞活力、增殖、迁移、侵袭和PI3K/AKT通路（

0.001）。过表达SLC38A1促进HCC细胞的增殖、迁移、侵袭、并激活PI3K/AKT通路（

0.001），DRP-104抑制谷氨酰胺抑制HCC细胞和PI3K/AKT通路，并阻断SLC38A1过表达对HCC细胞和PI3K/AKT通路的促进（

0.001）。抑制PI3K/AKT通路阻断过表达SLC38A1对 HCC细胞的促进作用（

0.001）。

结论

SLC38A1 通过促进谷氨酰胺运转激活PI3K/AKT促进HCC细胞的增殖、迁移和侵袭。

Abstract

Objective

To investigate the mechanism by which SLC38A1 promotes hepatocellular carcinoma (HCC) progression through glutamine transport-mediated activation of the PI3K/AKT signaling pathway. Methods Bioinformatics analysis was employed to assess the correlation between SLC38A1 expression and clinicopathological features/prognosis in HCC patients

with functional enrichment analysis of SLC38A1 conducted. SLC38A1 was silenced or over expressed

via

transfection in Huh-7 cells

with glutamine inhibited using DRP-104 and the PI3K/AKT pathway suppressed using LY294002. Cell viability

proliferation

migration

invasion

and glutamine concentration were evaluated using CCK-8

EdU staining

scratch wound healing assay

Transwell chamber assay

and glutamine assay kits

respectively. PI3K/AKT pathway activity was assessed by Western blotting.

Results

SLC38A1 mRNA and protein levels were significantly higher in HCC tumor tissues than in adjacent normal tissues

0.05). HCC patients with high SLC38A1 expression exhibited significantly lower overall survival than those with low expression (

0.05). SLC38A1 expression correlated significantly with pathologic T-stage (pT)

N-stage (pN)

M-stage (pM)

survival status

and immune infiltration in HCC patients (

0.05). SLC38A1 silencing markedly reduced glutamine uptake in HCC cells (

0.001)

ppressing cell viability

proliferation

migration

invasion

and PI3K/AKT pathway activity (

0.001). Conversely

SLC38A1 overexpression promoted proliferation

migration

invasion

and PI3K/AKT activation (

0.001). DRP-104-mediated glutamine inhibition suppressed HCC cell malignancy and PI3K/AKT signaling while abolishing the oncogenic effects of SLC38A1 overexpression (

0.001). PI3K/AKT pathway inhibition blocked the pro-tumorigenic effects of SLC38A1 overexpression (

0.001).

Conclusion

SLC38A1 promotes proliferation

migration

and invasion in HCC by activating the PI3K/AKT pathway through enhanced glutamine transport.

关键词

Keywords

references

SIEGEL R L ， GIAQUINTO A N ， JEMAL A . Cancer statistics， 2024 ［J］. CA Cancer J Clin ， 2024 ， 74 （ 1 ）： 12 - 49 . DOI： 10.3322/caac.21820 http://dx.doi.org/10.3322/caac.21820 .

DOPAZO C ， SØREIDE K ， RANGELOVA E ， et al . Hepatocellular carcinoma ［J］. Eur J Surg Oncol ， 2024 ， 50 （ 1 ）： 107313 . DOI： 10.1016/j.ejso.2023.107313 http://dx.doi.org/10.1016/j.ejso.2023.107313 .

BRAY F ， LAVERSANNE M ， SUNG H ， et al . Global cancer statistics 2022： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries ［J］. CA Cancer J Clin ， 2024 ， 74 （ 3 ）： 229 - 263 . DOI： 10.3322/caac.21834 http://dx.doi.org/10.3322/caac.21834 .

YANG X P ， YANG C ， ZHANG S ， et al . Precision treatment in advanced hepatocellular carcinoma ［J］. Cancer Cell ， 2024 ， 42 （ 2 ）： 180 - 197 . DOI： 10.1016/j.ccell.2024.01.007 http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2024.01.007 .

YUE S W ， LIU H L ， SU H F ， et al . m6A-regulated tumor glycolysis： new advances in epigenetics and metabolism ［J］. Mol Cancer ， 2023 ， 22 （ 1 ）： 137 . DOI： 10.1186/s12943-023-01841-8 http://dx.doi.org/10.1186/s12943-023-01841-8 .

BENICHOU E ， SEFFOU B ， TOPÇU S ， et al . The transcription factor ChREBP Orchestrates liver carcinogenesis by coordinating the PI3K/AKT signaling and cancer metabolism ［J］. Nat Commun ， 2024 ， 15 （ 1 ）： 1879 . DOI： 10.1038/s41467-024-45548-w http://dx.doi.org/10.1038/s41467-024-45548-w .

XU J J ， BAI X ， DONG K T ， et al . GluOC induced SLC7A11 and SLC38A1 to activate redox processes and resist ferroptosis in TNBC ［J］. Cancers ， 2025 ， 17 （ 5 ）： 739 . DOI： 10.3390/cancers17050739 http://dx.doi.org/10.3390/cancers17050739 .

WANG Y ， DENG B C . Hepatocellular carcinoma： molecular mechanism， targeted therapy， and biomarkers ［J］. Cancer Metastasis Rev ， 2023 ， 42 （ 3 ）： 629 - 652 . DOI： 10.1007/s10555-023-10084-4 http://dx.doi.org/10.1007/s10555-023-10084-4 .

ALAWYIA B ， CONSTANTINOU C . Hepatocellular carcinoma： a narrative review on current knowledge and future prospects ［J］. Curr Treat Options Oncol ， 2023 ， 24 （ 7 ）： 711 - 724 . DOI： 10.1007/s11864-023-01098-9 http://dx.doi.org/10.1007/s11864-023-01098-9 .

YANG Z J ， YAN C ， MA J Q ， et al . Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma ［J］. Nat Metab ， 2023 ， 5 （ 1 ）： 61 - 79 . DOI： 10.1038/s42255-022-00710-w http://dx.doi.org/10.1038/s42255-022-00710-w .

SAPKOTA D ， WANG D X ， SCHREURS O ， et al . Investigation of roles of SLC38A1 in proliferation and differentiation of mouse tongue epithelium and expression in human oral tongue squamous cell carcinoma ［J］. Cancers ， 2024 ， 16 （ 2 ）： 405 . DOI： 10.3390/cancers16020405 http://dx.doi.org/10.3390/cancers16020405 .

QURESHI T ， BJØRKMO M ， NORDENGEN K ， et al . Slc38a1 conveys astroglia-derived glutamine into GABAergic interneurons for neurotransmitter GABA synthesis ［J］. Cells ， 2020 ， 9 （ 7 ）： 1686 . DOI： 10.3390/cells9071686 http://dx.doi.org/10.3390/cells9071686 .

BÖHME-SCHÄFER I ， LÖRENTZ S ， BOSSERHOFF A K . Role of amino acid transporter SNAT1/SLC38A1 in human melanoma ［J］. Cancers ， 2022 ， 14 （ 9 ）： 2151 . DOI： 10.3390/cancers14092151 http://dx.doi.org/10.3390/cancers14092151 .

WU R ， TANG S Y ， WANG Q X ， et al . Hsa_circ_0003602 contributes to the progression of colorectal cancer by mediating the miR-149-5p/SLC38A1 axis ［J］. Gut Liver ， 2023 ， 17 （ 2 ）： 267 - 279 . DOI： 10.5009/gnl210542 http://dx.doi.org/10.5009/gnl210542 .

XIE J ， LI P ， GAO H F ， et al . Overexpression of SLC38A1 is associated with poorer prognosis in Chinese patients with gastric cancer ［J］. BMC Gastroenterol ， 2014 ， 14 ： 70 . DOI： 10.1186/1471-230X-14-70 http://dx.doi.org/10.1186/1471-230X-14-70 .

ZHANG L J ， ZHANG L ， ZHANG C ， et al . circTADA2A inhibited SLC38A1 expression and suppresses melanoma progression through the prevention of CNBP trans-activation ［J］. PLoS One ， 2024 ， 19 （ 4 ）： e0301356 . DOI： 10.1371/journal.pone.0301356 http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0301356 .

LI S ， ZHANG Z H ， LI Z F ， et al . CENPA promotes glutamine metabolism and tumor progression by up-regulating SLC38A1 in endometrial cancer ［J］. Cell Signal ， 2024 ， 117 ： 111110 . DOI： 10.1016/j.cellsig.2024.111110 http://dx.doi.org/10.1016/j.cellsig.2024.111110 .

ZHAO X ， JIN L ， LIU Y J ， et al . Bioinformatic analysis of the role of solute carrier-glutamine transporters in breast cancer ［J］. Ann Transl Med ， 2022 ， 10 （ 14 ）： 777 . DOI： 10.21037/atm-22-2620 http://dx.doi.org/10.21037/atm-22-2620 .

XIAO Y ， HU B B ， GUO Y ， et al . Targeting glutamine metabolism as an attractive therapeutic strategy for acute myeloid leukemia ［J］. Curr Treat Options Oncol ， 2023 ， 24 （ 8 ）： 1021 - 1035 . DOI： 10.1007/s11864-023-01104-0 http://dx.doi.org/10.1007/s11864-023-01104-0 .

WU Y Y ， LAW Y Y ， HUANG Y W ， et al . Glutamine metabolism controls amphiregulin-facilitated chemoresistance to cisplatin in human chondrosarcoma ［J］. Int J Biol Sci ， 2023 ， 19 （ 16 ）： 5174 - 5186 . DOI： 10.7150/ijbs.86116 http://dx.doi.org/10.7150/ijbs.86116 .

PARVEEN S ， SHEN J ， LUN S C ， et al . Glutamine metabolism inhibition has dual immunomodulatory and antibacterial activities against Mycobacterium tuberculosis ［J］. Nat Commun ， 2023 ， 14 （ 1 ）： 7427 . DOI： 10.1038/s41467-023-43304-0 http://dx.doi.org/10.1038/s41467-023-43304-0 .

FANG L ， HUANG H X ， LV J L ， et al . m5C-methylated lncRNA NR_033928 promotes gastric cancer proliferation by stabilizing GLS mRNA to promote glutamine metabolism reprogramming ［J］. Cell Death Dis ， 2023 ， 14 （ 8 ）： 520 . DOI： 10.1038/s41419-023-06049-8 http://dx.doi.org/10.1038/s41419-023-06049-8 .

XIE Y ， ZHOU Z ， SONG J ， et al . DHCR7 promotes liver metastasis of pancreatic cancer through PI3K-Akt signaling pathway ［J］. Cancer Sci ， 2025 ， 116 （ 11 ）： 3196 - 3208 . DOI： 10.1111/cas.70185 http://dx.doi.org/10.1111/cas.70185 .

梁霄，陈虹宇，彭雪琴 . MTMR6激活PI3K/AKT/mTOR信号通路促进肝癌细胞侵袭［J］. 陆军军医大学学报， 2024 ， 46 （ 3 ）： 249 - 256 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202304051 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202304051 .

LIANG X ， CHEN H Y ， PENG X Q . Myotubularin-related protein 6 promotes invasion of hepatocellular carcinoma cells by activating the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway ［J］. J Army Med Univ ， 2024 ， 46 （ 3 ）： 249 - 256 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202304051 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202304051 .

SHI L ， KAN J ， ZHUO L ， et al . Bioinformatics identification of miR-514b-5p promotes NSCLC progression and induces PI3K/AKT and p38 pathways by targeting small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containing protein beta ［J］. FEBS J ， 2023 ， 290 （ 4 ）： 1134 - 1150 . DOI： 10.1111/febs.16639 http://dx.doi.org/10.1111/febs.16639 .

HAMADNEH L ， ABUARQOUB R ， ALHUSBAN A ， et al . Upregulation of PI3K/AKT/PTEN pathway is correlated with glucose and glutamine metabolic dysfunction during tamoxifen resistance development in MCF-7 cells ［J］. Sci Rep ， 2020 ， 10 （ 1 ）： 21933 . DOI： 10.1038/s41598-020-78833-x http://dx.doi.org/10.1038/s41598-020-78833-x .

HUANG X H ， XIA K Z ， WEI Z ， et al . SLC38A5 suppresses ferroptosis through glutamine-mediated activation of the PI3K/AKT/mTOR signaling in osteosarcoma ［J］. J Transl Med ， 2024 ， 22 （ 1 ）： 1004 . DOI： 10.1186/s12967-024-05803-6 http://dx.doi.org/10.1186/s12967-024-05803-6 .

WANG D F ， ZHU L ， LIU H F ， et al . Huangqin Tang alleviates colitis-associated colorectal cancer via amino acids homeostasisand PI3K/AKT/mtor pathway modulation ［J］. J Ethnopharmacol ， 2024 ， 334 ： 118597 . DOI： 10.1016/j.jep.2024.118597 http://dx.doi.org/10.1016/j.jep.2024.118597 .

Views

下载量

CSCD

Alert me when the article has been cited

提交

Tools

Publicity Resources

Emerging advances in clinical diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma: evolution of comprehensive treatment strategies

PD-L1 promotes hepatocellular carcinoma progression by inhibiting PTP1B and activating FAK

Nuclear EGFR cooperates with YY1 to drive CEMIP expression and enhance hepatocellular carcinoma invasion

GPX7 regulates proliferation and senescence of hepatocellular carcinoma cells through the PI3K-AKT pathway

INKA2-AS1 promotes migration, invasion and macrophage-related immunosuppression in hepatocellular carcinoma

Related Author

LI Jianwei

WANG Xingru

LIU Yang

WANG Yuran

YU Ying

TU Li

WANG Zengli

OUYANG Shiqi

Related Institution

No.953，Xigaze， Tibet Autonomous Region

Institute of Hepatobiliary Surgery of PLA，First Affiliated Hospital， Army Medical University （Third Military Medical University）

Grade Majoring in Clinical Medicine， School of Medicine， Anhui University of Science and Technology

Class

Department of Biochemistry and Molecular Biology

⁰

SLC38A1 drives malignant progression of hepatocellular carcinoma by activating PI3K/AKT signaling via enhanced glutamine uptake

DOI：10.16016/j.2097-0927.202508018

摘要

Abstract

关键词

Keywords

references