Causal association between intrahepatic cholestasis of pregnancy and offspring neurodevelopmental disorders and mediating roles of lipoproteins and ATPase: A Mendelian randomization study

CHEN Zhengdong; RAN Qingqi; XIAO Minghui; YU Qinyi; PENG Wenjie; HU Zhangxue

doi:10.16016/j.2097-0927.202506083

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Causal association between intrahepatic cholestasis of pregnancy and offspring neurodevelopmental disorders and mediating roles of lipoproteins and ATPase: A Mendelian randomization study

Neuroscience | 更新时间：2025-11-28

- Causal association between intrahepatic cholestasis of pregnancy and offspring neurodevelopmental disorders and mediating roles of lipoproteins and ATPase: A Mendelian randomization study
- Journal of Army Medical University Vol. 47, Issue 22, Pages: 2725-2734(2025)
- 作者机构：
  
  陆军军医大学大坪医院儿科，重庆
- 作者简介：
  
  PENG Wenjie， E-mail： pengwenjie@tmmu.edu.cn
  HU Zhangxue， E-mail： huzhangxue@tmmu.edu.cn
- 基金信息：
  
  the General Project of Natural Science Foundation of Chongqing(cstc2021jcyj-msxmX0862);the Major Project of Science and Technology Innovation Program 2030—Brain Science and Brain-like Research(2021ZD0201701)
- DOI：10.16016/j.2097-0927.202506083
  CLC： R181.32;R714.255;R745.7
- Received：29 June 2025，
  
  Revised：2025-11-07，
  
  Accepted：11 November 2025，
  
  Published：30 November 2025
- 稿件说明：
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陈正东，冉清琦，肖明辉，等.妊娠期肝内胆汁淤积症与子代神经发育障碍的因果关联及脂蛋白与ATP酶的中介作用：一项孟德尔随机化研究［J］.陆军军医大学学报，2025，47（22）：2725-2734.DOI：10.16016/j.2097-0927.202506083.

CHEN Z D，RAN Q Q，XIAO M H，et al.Causal association between intrahepatic cholestasis of pregnancy and offspring neurodevelopmental disorders and mediating roles of lipoproteins and ATPase： A Mendelian randomization study［J］.J Army Med Univ，2025，47（22）：2725-2734.DOI：10.16016/j.2097-0927.202506083.
陈正东，冉清琦，肖明辉，等.妊娠期肝内胆汁淤积症与子代神经发育障碍的因果关联及脂蛋白与ATP酶的中介作用：一项孟德尔随机化研究［J］.陆军军医大学学报，2025，47（22）：2725-2734.DOI：10.16016/j.2097-0927.202506083. DOI：

CHEN Z D，RAN Q Q，XIAO M H，et al.Causal association between intrahepatic cholestasis of pregnancy and offspring neurodevelopmental disorders and mediating roles of lipoproteins and ATPase： A Mendelian randomization study［J］.J Army Med Univ，2025，47（22）：2725-2734.DOI：10.16016/j.2097-0927.202506083. DOI：

摘要

目的

探究妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy， ICP）和子代注意缺陷多动障碍（attention-deficit hyperactivity disorder， ADHD）和妥瑞氏综合征（Tourette’s Syndrome， TS）之间的因果关联以及潜在机制。

方法

数据均

来源于公共数据库全基因组关联研究（genome wide association study，GWAS）。其中暴露为ICP（

=123 579），来源于芬兰数据库；结局为ADHD与TS及其他抽动障碍（

=23 918），来源于GWAS Catalog数据库。中介分子中，高密度脂蛋白里的总胆固醇含量（

=21 558）来源于人类血浆蛋白质组的基因图谱，Obg样ATP酶1来源于循环代谢物全基因组研究（

=3 301）。本研究选择满足MR假设的工具变量。双样本MR分析主要方法为逆方差加权（inverse variance weighted， IVW），MR-Egger回归、加权中位数法、加权众数法、简单模式也被采用进行稳健性分析。Cochran’s Q 检验、MR-Egger 截距检验和留一法等敏感性分析用来验证结果的可靠性，统计显著性设定为

0.05。使用中介MR时，从暴露到中介的第一步采用双样本MR，第二步采用多变量MR，此时条件F值被采用检测工具变量的强度。最后使用乘积分布检验验证中介效应的显著性。

结果

ICP与ADHD和TS及其他抽动障碍显著相关（IVW：

=1.003， 95%

：1.000~1.006，

=0.035），敏感性分析证实了结果的稳健性。可能的中介分子包括高密度脂蛋白中总胆固醇含量［总效应（total effect， TE）=2.855×10

-3

；中介效应（mediated effect， ME）=8.628×10

-4

；中介效应占比（mediated proportion， MP）=30.217%，95%

： 0.878%~73.954%）］和Obg样ATP酶1（TE=2.855×10

-3

；ME=1.216×10

-3

； MP=42.572%，95%

： 6.356%~90.195%）。

结论

ICP可能通过高密度脂蛋白中总胆固醇含量和Obg样ATP酶1的减少来增加子代ADHD和TS及其他抽动障碍的发病率。

Abstract

Objective

To explore the callsal association between intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) and offspring attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) and Tourette’s syndrome (TS) and its potential mechanisms.

Methods

Genome wide association study (GWAS) in public datasets was used to extract data. Among them

exposure was ICP (

=123 579)

which stems from FinnGen dataset. Outcome was defined as ADHD

TS and other tic disorders (

=23 918)

which is extracted from GWAS Catalog. Among mediators

total cholesterol in high-density lipoprotein (TC in HDL) were from the genetic map of the human plasma proteinome (

=21 558)

and Obg-like ATPase 1 was from whole-genome study of circulating metabolites (

=3 301). In this study

we chose instrumental variables (IVs) that meets the Mendelian randomization (MR) hypothesis. When using two-sample MR

inverse variance weighted (IVW) was adopted as the primary method

and MR-Egger regression

weighted median

weighted mode

and simple mode were also utilized to analyse the robustness. Cochran’s Q test

MR-Egger intercept test and leave-one-out sensitivity analysis were performed to verify the reliability. Significant threshold was set up as

0.05. When using two-step MR

the first step is two-sample MR from exposure to mediator

and the second step is multivariable MR (MVMR)

which is from mediator to outcome. At this time

conditional F-statistic was adopted to test the strength of IVs. At last

product distribution test was applied to determine the significance of mediation effects.

Results

ICP was significantly related to ADHD and TS as well as other tic disorders in offspring (IVW:

=1.003

95%

: 1.000~1.006

=0.035)

and sensitivity analysis verified the robustness of the results. The potential positive mediators included TC in HDL [total effect (TE) =2.855×10

-3

; mediated effect (ME) =8.628×10

-4

; mediated proportion (MP) =30.217%

95%

: 0.878%~73.954%

]

and Obg-like ATPase 1 (TE=2.855×10

-3

; ME=1.216×10

-3

; MP=42.572%

95%

: 6.356%~90.195%).

Conclusion

ICP is possible to elevate the incidence rate of ADHD and TS and other tic disorders

via

reducing TC in HDL and Obg-like ATPase 1.

关键词

Keywords

references

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Risk factors of intrahepatic cholestasis of pregnancy-induced neonatal lung injury

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