GPX7 regulates proliferation and senescence of hepatocellular carcinoma cells through the PI3K-AKT pathway

WANG Ruiguan; WANG Jing; YAN Maohui; LI Xinji; SUN Zhijia

doi:10.16016/j.2097-0927.202505063

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GPX7 regulates proliferation and senescence of hepatocellular carcinoma cells through the PI3K-AKT pathway

Monographic Reports | 更新时间：2025-09-11

- GPX7 regulates proliferation and senescence of hepatocellular carcinoma cells through the PI3K-AKT pathway
- Journal of Army Medical University Vol. 47, Issue 17, Pages: 2028-2038(2025)
- 作者机构：
  
  1.解放军总医院：，第一医学中心肝胆胰外科医学部，北京
  2.解放军总医院：，第八医学中心肝胆外科，北京
  3.空军特色医学中心放射治疗科，北京
- 作者简介：
  
  SUN Zhijia， E-mail： sunzhijia301@163.com
- 基金信息：
  
  the National Natural Science Foundation for Young Scholars of China(82103447)
- DOI：10.16016/j.2097-0927.202505063
  CLC： R394.3;R730.23;R735.7
- Received：26 May 2025，
  
  Revised：2025-07-17，
  
  Accepted：21 July 2025，
  
  Published：15 September 2025
- 稿件说明：
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王瑞官，王静，闫茂慧，等.谷胱甘肽过氧化物酶7通过PI3K-AKT通路调控肝癌细胞增殖和衰老［J］.陆军军医大学学报，2025，47（17）：2028-2038.DOI：10.16016/j.2097-0927.202505063.

WANG R G，WANG J，YAN M H，et al.GPX7 regulates proliferation and senescence of hepatocellular carcinoma cells through the PI3K-AKT pathway［J］.J Army Med Univ，2025，47（17）：2028-2038.DOI：10.16016/j.2097-0927.202505063.
王瑞官，王静，闫茂慧，等.谷胱甘肽过氧化物酶7通过PI3K-AKT通路调控肝癌细胞增殖和衰老［J］.陆军军医大学学报，2025，47（17）：2028-2038.DOI：10.16016/j.2097-0927.202505063. DOI：

WANG R G，WANG J，YAN M H，et al.GPX7 regulates proliferation and senescence of hepatocellular carcinoma cells through the PI3K-AKT pathway［J］.J Army Med Univ，2025，47（17）：2028-2038.DOI：10.16016/j.2097-0927.202505063. DOI：

摘要

目的

探究谷胱甘肽过氧化物酶7（glutathione peroxidase 7，GPX7）对肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）细胞增殖和衰老的影响，及其作为潜在治疗靶点的价值。

方法

分析癌症基因组图谱计划数据库（The Cancer Genome Atlas，TCGA）中HCC患者的临床和转录组数据，评估GPX7表达与预后的关系；采用Western blot、qRT-PCR、CCK-8实验和EdU染色、SA-β-Gal染色等方法，比较GPX7在HCC细胞系和正常肝细胞中的表达及功能；构建稳定敲低GPX7的Hep3B细胞系，通过RNA-seq分析转录组变化，并利用PI3K抑制剂LY294002和激活剂740 Y-P验证GPX7通过PI3K-AKT通路调控细胞衰老；体内实验采用18只6周龄雄性裸鼠（体质量18~22 g）构建移植瘤模型，观察肿瘤生长情况；分析2012年1月至2022年12月解放军总医院第八医学中心肝胆外科56例HCC患者的肿瘤和癌旁组织样本，评估GPX7的表达与临床病理特征的关系。

结果

TCGA数据分析显示，GPX7在HCC肿瘤组织中显著高表达（

0.01），且高表达GPX7患者的总生存期（overall survival，OS）显著缩短（

=0.018）。Western blot和qRT-PCR结果显示，GPX7在HCC细胞系中的表达水平显著高于正常肝细胞（

均

0.01）。敲低GPX7后，HCC细胞的CCK-8吸光度值显著降低（

0.01），EdU阳性细胞比例显著减少（

0.01），SA-β-Gal阳性细胞比例显著增加（

均

0.01）。RNA-seq分析显示，差异基因在PI3K-AKT信号通路显著富集（

0.05）。PI3K抑制剂LY294002处理显著增强敲低GPX7对细胞衰老的诱导作用（

0.01），而PI3K激活剂740 Y-P则部分逆转此效应（

0.05）。裸鼠移植瘤模型中，敲低GPX7显著抑制裸鼠肿瘤生长（

0.01），PI3K激活剂740 Y-P能部分逆转这一效应（

0.01）。临床样本分析显示，GPX7高表达与肿瘤分化程度负相关（

0.05），且高表达患者总体生存期缩短（

=2.61， 95%

： 1.26~5.39，

=0.005）。

结论

GPX7通过PI3K-AKT通路调控细胞增殖和衰老，可能是HCC治疗的潜在靶点。

Abstract

Objective‍　‍To investigate the effects of glutathione peroxidase 7 (GPX7) on the proliferation and senescence of hepatocellular carcinoma (HCC) cells and its potential value as a therapeutic target. Methods‍　‍Clinical and transcriptomic data from HCC patients in The Cancer Genome Atlas (TCGA) database were analyzed to evaluate the relationship between GPX7 expression and prognosis. Western blotting

qRT-PCR

CCK-8 assay

EdU staining

and SA-β-Gal staining were employed to compare the expression and function of GPX7 in HCC cell lines and normal liver cells. A stable GPX7-knockdown Hep3B cell line was established

and transcriptomic changes were analyzed using RNA-seq. The PI3K inhibitor LY294002 and its activator 740 Y-P were utilized to determine the role of GPX7 in regulating cell senescence

via

the PI3K-AKT pathway. An orthotopic xenograft model was constructed using 18 male nude mice (6 weeks old

18~22 g) to observe tumor growth. Tumor and adjacent tissue samples from 56 HCC patients (obtained from the Eighth Medical Center of Chinese PLA General Hos

pital between January 2012 and December 2022) were analyzed to assess the relationship between GPX7 expression and clinicopathological features. Results‍　‍TCGA data analysis revealed that GPX7 was significantly highly expressed in HCC tumor tissues (

0.01)

and the patients with high GPX7 expression had obviously shorter overall survival (OS) (

=0.018). Western blotting and qRT-PCR showed that the expression level of GPX7 was notably higher in the HCC cell lines than the normal liver cells (

0.01). After GPX7 knockdown

the CCK-8 absorbance values of HCC cells were significantly reduced (

0.01)

the proportion of EdU-positive cells was obviously decreased (

0.01)

and the proportion of SA-β-Gal positive cells was notably increased (

0.01). RNA-seq analysis revealed that differentially expressed genes were significantly enriched in the PI3K-AKT signaling pathway (

0.05). The PI3K inhibitor LY294002 significantly enhanced the GPX7 knockdown-induced cell senescence (

0.01)

while the activator 740 Y-P partially reversed this effect (

0.05). In the xenograft model

GPX7 knockdown significantly inhibited tumor growth in nude mice (

0.01)

and the PI3K activator 740 Y-P partially reversed this effect (

0.01). Clinical sample analysis displayed that high GPX7 expression was negatively correlated with tumor differentiation (

0.05)

and its high expression was associated with shortened OS (

=2.61

95%

: 1.26~5.39

=0.005). Conclusion‍　‍GPX7 regulates cell proliferation and senescence through the PI3K-AKT pathway

and may serve as a potential therapeutic target for HCC treatment.

关键词

Keywords

references

CHEN Y H ， DENG X Y ， LI Y ， et al . Comprehensive molecular classification predicted microenvironment profiles and therapy response for HCC ［J］. Hepatology ， 2024 ， 80 （ 3 ）： 536 - 551 . DOI： 10.1097/HEP.0000000000000869 http://dx.doi.org/10.1097/HEP.0000000000000869 .

KRAGLUND F ， SKOU N ， VILLADSEN G E ， et al . Landmark analysis of the risk of recurrence after resection or ablation for HCC： a nationwide study ［J］. Hepatol Commun ， 2024 ， 8 （ 7 ）： e0472 . DOI： 10.1097/hc9.0000000000000472 http://dx.doi.org/10.1097/hc9.0000000000000472

GAO Y ， XU Y H ， WANG Y ， et al . Clinical features and prognostic factors of patients with inoperable hepatocellular carcinoma treated with chemotherapy： a population-based study ［J］. J Gastrointest Oncol ， 2024 ， 15 （ 3 ）： 1122 - 1140 . DOI： 10.21037/jgo-24-298 http://dx.doi.org/10.21037/jgo-24-298 .

DU G T ， DOU C M ， SUN P ， et al . Regulatory T cells and immune escape in HCC： understanding the tumor microenvironment and advancing CAR-T cell therapy ［J］. Front Immunol ， 2024 ， 15 ： 1431211 . DOI： 10.3389/fimmu.2024.1431211 http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2024.1431211 .

潘比，余靖华，黄译贤，等 . 基于SMOTE算法和机器学习模型建立原发性肝癌术后的预后预测模型［J］. 陆军军医大学学报， 2024 ， 46 （ 19 ）： 2236 - 2240 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202310052 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202310052 .

PAN B ， YU J H ， HUANG Y X ， et al . Construction of postoperative prognostic model for primary liver cancer based on SMOTE and machine learning ［J］. J Army Med Univ ， 2024 ， 46 （ 19 ）： 2236 - 2240 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202310052 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202310052 .

PEI J ， PAN X Y ， WEI G H ， et al . Research progress of glutathione peroxidase family （GPX） in redoxidation ［J］. Front Pharmacol ， 2023 ， 14 ： 1147414 . DOI： 10.3389/fphar.2023.1147414 http://dx.doi.org/10.3389/fphar.2023.1147414 .

FANG J Q ， YANG J P ， WU X ， et al . Metformin alleviates human cellular aging by upregulating the endoplasmic reticulum glutathione peroxidase 7 ［J］. Aging Cell ， 2018 ， 17 （ 4 ）： e12765 . DOI： 10.1111/acel.12765 http://dx.doi.org/10.1111/acel.12765 .

WANG S ， YU Y ， LIU J ， et al . Alginate oligosaccharide alleviates vascular aging by upregulating glutathione peroxidase 7 ［J］. J Nutr Biochem ， 2024 ， 126 ： 109578 . DOI： 10.1016/j.jnutbio.2024.109578 http://dx.doi.org/10.1016/j.jnutbio.2024.109578 .

任晓梅，张立，辛宝，等 . 谷胱甘肽过氧化物酶在胶质瘤患者中的表达及对生存预后的影响［J］. 中国医学科学院学报， 2022 ， 44 （ 2 ）： 276 - 285 .

REN X M ， ZHANG L ， XIN B ， et al . Expression of glutathione peroxidases and its effect on clinical prognosis in glioma patients ［J］. Acta Acad Med Sin ， 2022 ， 44 （ 2 ）： 276 - 285 .

李娟，霍生杰，张荣强，等 . 谷胱甘肽过氧化物酶家族与肾细胞癌患者生存预后的关系［J］. 中南大学学报（医学版）， 2022 ， 47 （ 5 ）： 562 - 572 .

LI J ， HUO S J ， ZHANG R Q ， et al . Glutathione peroxidase family and survival prognosis in patients with renal cell carcinoma ［J］. J Cent South Univ Med Sci ， 2022 ， 47 （ 5 ）： 562 - 572 .

郝海亚，李树林，张荣强，等 . 谷胱甘肽过氧化物酶家族与结直肠癌患者生存预后的关系［J］. 国际肿瘤学杂志， 2022 ， 49 （ 10 ）： 597 - 603 . DOI： 10.3760/cma.j.cn371439-20220330-00118 http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn371439-20220330-00118 .

HAO H Y ， LI S L ， ZHANG R Q ， et al . Relationship between glutathione peroxidases family and survival prognosis in patients with colorectal cancer ［J］. J Int Oncol ， 2022 ， 49 （ 10 ）： 597 - 603 . DOI： 10.3760/cma.j.cn371439-20220330-00118 http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn371439-20220330-00118 .

ZHOU Y ， WU H Y ， WANG F C ， et al . GPX7 is targeted by miR-29b and GPX7 knockdown enhances ferroptosis induced by erastin in glioma ［J］. Front Oncol ， 2021 ， 11 ： 802124 . DOI： 10.3389/fonc.2021.802124 http://dx.doi.org/10.3389/fonc.2021.802124 .

XU H ， PAN H ， FANG L ， et al . A glutamine metabolish-associated prognostic model to predict prognosis and therapeutic responses of hepatocellular carcinoma ［J］. Biol Direct ， 2024 ， 19 （ 1 ）： 118 . DOI： 10.1186/s13062-024-00567-x http://dx.doi.org/10.1186/s13062-024-00567-x .

SUN Z J ， LI J B ， ZHANG Z ， et al . WTAP-mediated m6A modification of JUNB contributes to poor prognosis of HCC patients through the NLRP3-GSDMD pathway ［J］. Chin Med J ， 2025 ， 138 （ 5 ）： 622 - 624 . DOI： 10.1097/CM9.00000000 00003468 http://dx.doi.org/10.1097/CM9.0000000000003468 .

SUN Z J ， MAI H X ， XUE C Y ， et al . Hsa-LINC02418/mmu-4930573I07Rik regulated by METTL3 dictates anti-PD-L1 immunotherapeutic efficacy via enhancement of Trim21-mediated PD-L1 ubiquitination ［J］. J Immunother Cancer ， 2023 ， 11 （ 12 ）： e007415 . DOI： 10.1136/jitc-2023-007415 http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2023-007415 .

GOLDBERG D ， REESE P P ， KAPLAN D A ， et al . Predicting long-term survival among patients with HCC ［J］. Hepatol Commun ， 2024 ， 8 （ 11 ）： e0581 . DOI： 10.1097/hc9.0000000000000581 http://dx.doi.org/10.1097/hc9.0000000000000581 .

PAN R G ， ZHAO Z J ， XU D W ， et al . GPX4 transcriptionally promotes liver cancer metastasis via GRHL3/PTEN/PI3K/AKT axis ［J］. Transl Res ， 2024 ， 271 ： 79 - 92 . DOI： 10.1016/j.trsl.2024.05.007 http://dx.doi.org/10.1016/j.trsl.2024.05.007 .

TAO C Y ， WU X L ， SONG S S ， et al . Downregulation of GPX8 in hepatocellular carcinoma： impact on tumor stemness and migration ［J］. Cell Oncol （Dordr）， 2024 ， 47 （ 4 ）： 1391 - 1403 . DOI： 10.1007/s13402-024-00934-w http://dx.doi.org/10.1007/s13402-024-00934-w .

KANEMURA S ， SOFIA E F ， HIRAI N ， et al . Characterization of the endoplasmic reticulum–resident peroxidases GPx7 and GPx8 shows the higher oxidative activity of GPx7 and its linkage to oxidative protein folding ［J］. J Biol Chem ， 2020 ， 295 （ 36 ）： 12772 - 12785 . DOI： 10.1074/jbc.RA120.013607 http://dx.doi.org/10.1074/jbc.RA120.013607 .

ZHAO Q Q ， ZHANG L Y ， WANG Y Y ， et al . A bioinformatic analysis： the overexpression and prognostic potential of GPX7 in lower-grade glioma ［J］. Int J Gen Med ， 2022 ， 15 ： 4321 - 4337 . DOI： 10.2147/IJGM.S356850 http://dx.doi.org/10.2147/IJGM.S356850 .

LIU L D ， ZHANG Y N ， WANG L F . GPX7 promotes the growth of human papillary thyroid carcinoma via enhancement of cell proliferation and inhibition of cell apoptosis ［J］. Transl Cancer Res ， 2019 ， 8 （ 7 ）： 2570 - 2580 . DOI： 10.21037/tcr.2019.10.14 http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2019.10.14 .

RUSOLO F ， CAPONE F ， PASQUALE R ， et al . Comparison of the seleno-transcriptome expression between human non-cancerous mammary epithelial cells and two human breast cancer cell lines ［J］. Oncol Lett ， 2017 ， 13 （ 4 ）： 2411 - 2417 . DOI： 10.3892/ol.2017.5715 http://dx.doi.org/10.3892/ol.2017.5715 .

BILLIMORIA R ， BHATT P . Senescence in cancer： Advances in detection and treatment modalities ［J］. Biochem Pharmacol ， 2023 ， 215 ： 115739 . DOI： 10.1016/j.bcp.2023.115739 http://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2023.115739 .

LÓPEZ-OTÍN C ， PIETROCOLA F ， ROIZ-VALLE D ， et al . Meta-hallmarks of aging and cancer ［J］. Cell Metab ， 2023 ， 35 （ 1 ）： 12 - 35 . DOI： 10.1016/j.cmet.2022.11.001 http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2022.11.001 .

CHEN Z B ， TROTMAN L C ， SHAFFER D ， et al . Crucial role of p53-dependent cellular senescence in suppression of Pten-deficient tumorigenesis ［J］. Nature ， 2005 ， 436 （ 7051 ）： 725 - 730 . DOI： 10.1038/nature03918 http://dx.doi.org/10.1038/nature03918 .

WANG Y T ， LI Q M ， DING Y H ， et al . Novel Arf1 inhibitors drive cancer stem cell aging and potentiate anti-tumor immunity ［J］. Adv Sci ， 2024 ， 11 （ 39 ）： 2404442 . DOI： 10.1002/advs.202404442 http://dx.doi.org/10.1002/advs.202404442 .

CISOWSKI J ， SAYIN V I ， LIU M ， et al . Oncogene-induced senescence underlies the mutual exclusive nature of oncogenic KRAS and BRAF ［J］. Oncogene ， 2016 ， 35 （ 10 ）： 1328 - 1333 . DOI： 10.1038/onc.2015.186 http://dx.doi.org/10.1038/onc.2015.186 .

MAVROGONATOU E ， PRATSINIS H ， KLETSAS D . The role of senescence in cancer development ［J］. Semin Cancer Biol ， 2020 ， 62 ： 182 - 191 . DOI： 10.1016/j.semcancer. 2019.06.018 http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.06.018 .

KIM Y H ， CHOI Y W ， LEE J ， et al . Senescent tumor cells lead the collective invasion in thyroid cancer ［J］. Nat Commun ， 2017 ， 8 ： 15208 . DOI： 10.1038/ncomms15208 http://dx.doi.org/10.1038/ncomms15208 .

WANG Y Y ， QI L ， GUO S H ， et al . Sodium selenite inhibits the growth of cervical cancer cells through the PI3K/AKT pathway ［J］. J Trace Elem Med Biol ， 2025 ， 87 ： 127582 . DOI： 10.1016/j.jtemb.2024.127582 http://dx.doi.org/10.1016/j.jtemb.2024.127582 .

MU Y ， LIU H X ， LUO A N ， et al . KIFC3 promotes the progression of non-small cell lung cancer cells through the PI3K/Akt pathway ［J］. Thorac Cancer ， 2024 ， 15 （ 33 ）： 2356 - 2364 . DOI： 10.1111/1759-7714.15465 http://dx.doi.org/10.1111/1759-7714.15465 .

CHEN H W ， LIU M Q ， ZHANG G Z ， et al . Proanthocyanidins inhibit the apoptosis and aging of nucleus pulposus cells through the PI3K/Akt pathway delaying intervertebral disc degeneration ［J］. Connect Tissue Res ， 2022 ， 63 （ 6 ）： 650 - 662 . DOI： 10.1080/03008207.2022. 2063121 http://dx.doi.org/10.1080/03008207.2022.2063121 .

GONG P ， WANG D N ， CUI D D ， et al . Anti-aging function and molecular mechanism of Radix Astragali and Radix Astragali preparata via network pharmacology and PI3K/Akt signaling pathway ［J］. Phytomedicine ， 2021 ， 84 ： 153509 . DOI： 10.1016/j.phymed.2021.153509 http://dx.doi.org/10.1016/j.phymed.2021.153509 .

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