Construction and validation of a prognostic model based on cuproptosis-related genes in patients with multiple myeloma

KANG Zhongmin; LI Licheng; HUANG Yuying; WANG Jishi; LI Mengxing; LI Qinshan

doi:10.16016/j.2097-0927.202503002

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

Construction and validation of a prognostic model based on cuproptosis-related genes in patients with multiple myeloma

Clinical Medicine | 更新时间：2025-07-14

- Construction and validation of a prognostic model based on cuproptosis-related genes in patients with multiple myeloma
- Journal of Army Medical University Vol. 47, Issue 13, Pages: 1522-1535(2025)
- 作者机构：
  
  1.贵州医科大学附属医院：，血液科，贵州省血液研究所，贵州省造血干细胞移植中心实验室，贵州贵阳
  3.贵州医科大学附属医院：，妇产科，贵州省精准医学研究所，贵州贵阳；贵州医科大学：，贵州贵阳
  3.贵州医科大学附属医院：，临床医学院，贵州贵阳
  4.贵州医科大学附属医院：，医学检验学院临床生物化学系，贵州贵阳
- 作者简介：
  
  LI Mengxing， E-mail： lmx1234@gmc.edu.cn；
  LI Qinshan， E-mail： liqinshan@gmc.edu.cn
- 基金信息：
  
  KANG Zhongmin and LI Licheng contributed equally to the article. Supported by the Regional Science Fund Program of National Natural Science Foundation of China(81960476;81460365;81760039);the Cultivation Program of National Natural Science Foundation of China(21NSFCP12)
- DOI：10.16016/j.2097-0927.202503002
  CLC： R394.5;R730.7;R733.3
- Received：02 March 2025，
  
  Revised：20 May 2025，
  
  Published：15 July 2025
- 稿件说明：
移动端阅览
康忠敏，李历程，黄玉莹，等.多发性骨髓瘤患者基于铜死亡相关基因预后模型的构建与验证［J］.陆军军医大学学报，2025，47（13）：1522-1535.DOI：10.16016/j.2097-0927.202503002.

KANG Z M，LI L C，HUANG Y Y，et al.Construction and validation of a prognostic model based on cuproptosis-related genes in patients with multiple myeloma［J］.J Army Med Univ，2025，47（13）：1522-1535.DOI：10.16016/j.2097-0927.202503002.
康忠敏，李历程，黄玉莹，等.多发性骨髓瘤患者基于铜死亡相关基因预后模型的构建与验证［J］.陆军军医大学学报，2025，47（13）：1522-1535.DOI：10.16016/j.2097-0927.202503002. DOI：

KANG Z M，LI L C，HUANG Y Y，et al.Construction and validation of a prognostic model based on cuproptosis-related genes in patients with multiple myeloma［J］.J Army Med Univ，2025，47（13）：1522-1535.DOI：10.16016/j.2097-0927.202503002. DOI：

摘要

目的

探讨多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者中潜在的铜死亡相关基因（cuproptosis-related genes，CRGs），并建立一个改善MM患者预后和揭示MM免疫微环境特征的预后模型。

方法

① 利用基因表达综合（gene expression omnibus，GEO）数据库中GSE4581数据集和癌症基因组图谱-多发性骨髓瘤研究基金会（the cancer genome atlas-multiple myeloma research foundation，TCGA-MMRF）数据库的转录组测序数据及临床资料，TCGA-MMRF患者（

=859）为训练集，GEO数据库中GSE4581数据集MM患者（

=414）为验证集。采用LASSO-Cox和多变量Cox回归分析构建预后模型并计算风险评分，根据风险评分中位数，将所有患者分为高风险和低风险队列。采用时间依赖性受试者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲线和校准曲线评估模型的预测能力及准确性，通过Kaplan-Meier生存曲线、免疫微环境相关性分析探究高低风险队列的差异。②利用RT-qPCR和Western blot实验验证预后模型基因在MM细胞和正常骨髓单个核细胞中的表达，采用CCK-8、流式细胞术及Western blot实验验证

UBE2D1

在MM细胞中的生物学功能。

结果

① LASSO-Cox和多变量Cox回归分析发现该模型由

CDKN2A

［

=1.60（95%

：1.24~2.05），

=2.5e-4］、

PDE3B

［HR=1.33（95%

：1.09~1.62），

=4.2e-3］、

UBE2D1

［HR=1.65（95%

：1.20~2.26），

=2.1e-3］和

COA6

［HR=1.35（95%

：1.07~1.71），

=0.01］4

个基因构成。在训练集中，时间依赖性ROC曲线预测1、3、5年生存率的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.63、0.71、0.78，在验证集中，时间依赖性ROC曲线预测1、3、5年生存率的AUC分别为0.656、0.657、0.797，通过校准曲线显示在预测1、3、5年预后具有极好的一致性。在训练集中，Kaplan-Meier曲线显示高风险队列患者的总生存期（overall survival，OS）明显短于低风险队列［HR=2.18（95%

：1.58~3.02），

0.001］，在验证集中，Kaplan-Meier曲线仍显示高风险队列患者比低风险队列的OS更短［HR=2.45（95%

：1.49~4.05），

0.001］。免疫相关性分析发现免疫细胞如浆细胞、CD4

T细胞在高风险队列中显著下调（

0.05），风险评分与免疫检查点CTLA-4、肿瘤靶向治疗免疫抑制因子TNFSF4、ENTPD1及微环境趋化因子CXCL16、CCL8、CCL16呈显著正相关（

0.05）。②与正常骨髓单个核细胞相比，4个预后模型基因在MM细胞中均有表达差异（

0.05），且敲低UBE2D1可显著抑制MM细胞增殖（

0.05）。

结论

基于

CDKN2A

、

PDE3B

、

UBE2D1

和

COA6

基因成功构成的预后模型可预测MM患者预后，其风险评分与肿瘤微环境免疫浸润显著相关，为个体化治疗提供新分子标志物。

Abstract

Objective‍　‍To explore the potential cuproptosis-related genes （CRGs） in patients with multiple myeloma （MM） and develop a prognostic model for improving prognosis and revealing features of the MM immune microenvironment. Methods‍　‍① Transcriptome sequencing data and clinical information were retrieved from the GSE4581 dataset in the Gene Expression Omnibus （GEO） database and the Cancer Genome Atlas-Multiple Myeloma Research Foundation （TCGA-MMRF） database. The 859 patients from the TCGA-MMRF database were assigned into a training set， and the other 414 ones from the GSE4581 dataset into a validation set. LASSO-Cox and multivariate Cox regression analyses were used to construct prognostic models and calculate risk scores. Based on the median risk score， they were categorized into high- and low-risk cohorts. Time-dependent receiver operating characteristic （ROC） and calibration curves were plotted to assess the predictive performance and accuracy of the model. The differences between the high- and low-risk cohorts were explored using Kaplan-Meier survival curve analys

is and immune microenvironment correlation analysis. ② RT-qPCR and Western blotting were used to verify the expression of prognostic model genes in MM cell lines and normal bone marrow single-nucleated cells， and CCK-8 assay， flow cytometry， and Western blotting were applied to verify the biological function of UBE2D1 in MM cells. Results‍　‍① LASSO-Cox and multivariate Cox regression analyses revealed that the model consisted of 4 genes， CDKN2A ［HR=1.60 （95%CI： 1.24~2.05）， P=2.5e-4］， PDE3B ［HR=1.33 （95%CI： 1.09~1.62）， P=4.2e-3］， UBE2D1 ［HR=1.65 （95%CI： 1.20~2.26）， P=2.1e-3］ and COA6 ［HR=1.35 （95%CI： 1.07~1.71）， P=0.01］. In the training set， the time-dependent ROC curves predicted that the area under curve （AUC） value of 1-， 3-， and 5-year survival rate was 0.63， 0.71， and 0.78， respectively， and in the validation set， the AUC value was 0.656， 0.657， and 0.797， respectively. Calibration curve analysis showed excellent agreement in predicting 1-， 3-， and 5-year prognosis. In the training set， Kaplan-Meier curves showed that patients in the high-risk cohort had a significantly shorter overall survival （OS） than the low-risk cohort ［HR=2.18 （95%CI： 1.58~3.02）， P

0.001］， and in the validation set， the high-risk cohort still had a shorter OS than the low-risk cohort ［HR=2.45 （95%CI： 1.49~4.05）， P

0.001］. Immune correlation analysis revealed that the ratios of immune cells， such as plasma cells and CD4

T cells were significantly lower in the high-risk cohort （P

0.05）， and the risk scores were positively correlated with the expression of immune checkpoint CTLA-4， tumor-targeted therapeutic sites TNFSF4 and ENTPD1， and microenvironmental chemokines CXCL16， CCL8， and CCL16 （P

0.05）. ② Remarkable differences were observed in the expression of all 4 prognostic model genes between the MM cell lines and normal bone marrow single-nucleated cells （P

0.05）， and knockdown of UBE2D1 notably inhibited the proliferation of MM cells （P

0.05）. Conclusion‍　‍Our prognostic models based on CDKN2A， PDE3B， UBE2

D1， and COA6 genes can predict the prognosis of MM patients. The risk scores of the genes are significantly correlated with immune infiltration in the tumor microenvironment， which providing new molecular markers for individualized therapy.

关键词

Keywords

references

TAI Y T ， CHO S F ， ANDERSON K C . Osteoclast immunosuppressive effects in multiple myeloma： role of programmed cell death ligand 1 ［J］. Front Immunol ， 2018 ， 9 ： 1822 . DOI： 10.3389/fimmu.2018.01822 http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2018.01822 .

HUANG J J ， CHAN S C ， LOK V ， et al . The epidemiological landscape of multiple myeloma： a global cancer registry estimate of disease burden， risk factors， and temporal trends ［J］. Lancet Haematol ， 2022 ， 9 （ 9 ）： e670 - e677 . DOI： 10.1016/S2352-3026（22）00165-X http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3026（22）00165-X .

LI Y Q . Copper homeostasis： emerging target for cancer treatment ［J］. IUBMB Life ， 2020 ， 72 （ 9 ）： 1900 - 1908 . DOI： 10.1002/iub.2341 http://dx.doi.org/10.1002/iub.2341 .

TSVETKOV P ， DETAPPE A ， CAI K ， et al . Mitochondrial metabolism promotes adaptation to proteotoxic stress ［J］. Nat Chem Biol ， 2019 ， 15 （ 7 ）： 681 - 689 . DOI： 10.1038/s41589-019-0291-9 http://dx.doi.org/10.1038/s41589-019-0291-9 .

TSVETKOV P ， COY S ， PETROVA B ， et al . Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins ［J］. Science ， 2022 ， 375 （ 6586 ）： 1254 - 1261 . DOI： 10.1126/science.abf0529 http://dx.doi.org/10.1126/science.abf0529 .

NAGAI M ， VO N H ， SHIN OGAWA L ， et al . The oncology drug elesclomol selectively transports copper to the mitochondria to induce oxidative stress in cancer cells ［J］. Free Radic Biol Med ， 2012 ， 52 （ 10 ）： 2142 - 2150 . DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2012.03.017 http://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2012.03.017 .

向彬，陈美玲，曹礼剑，等 . 源于TARGET、ArrayExpress和GEO数据库构建神经母细胞瘤中铜死亡相关预后模型［J］. 陆军军医大学学报， 2023 ， 45 （ 4 ）： 307 - 317 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202207150 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202207150 .

XIANG B ， CHEN M L ， CAO L J ， et al . Construction and validation of acuproptosis-related prognostic model in neuroblastoma based on TARGET， ArrayExpress and GEO databases ［J］. J Army Med Univ ， 2023 ， 45 （ 4 ）： 307 - 317 . DOI： 10.16016/j.2097-0927.202207150 http://dx.doi.org/10.16016/j.2097-0927.202207150

GUO D D ， HUANG Z J ， WANG Q Q ， et al . IAPP blocks anti-breast cancer function of CD8 + T cells via targeting cuproptosis ［J］. Front Immunol ， 2024 ， 15 ： 1481129 . DOI： 10.3389/fimmu.2024.1481129 http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2024.1481129 .

HUANG Y ， YIN D Z ， WU L N . Identification of cuproptosis-related subtypes and development of a prognostic signature in colorectal cancer ［J］. Sci Rep ， 2022 ， 12 （ 1 ）： 17348 . DOI： 10.1038/s41598-022-22300-2 http://dx.doi.org/10.1038/s41598-022-22300-2 .

CALLANDER N S ， BALJEVIC M ， ADEKOLA K ， et al . NCCN Guidelines ® insights： multiple myeloma， version 3.2022 ［J］. J Natl Compr Canc Netw ， 2022 ， 20 （ 1 ）： 8 - 19 . DOI： 10.6004/jnccn.2022.0002 http://dx.doi.org/10.6004/jnccn.2022.0002 .

SUN L H ， ZHANG Y ， YANG B Y ， et al . Lactylation of METTL16 promotes cuproptosis via m6A-modification on FDX1 mRNA in gastric cancer ［J］. Nat Commun ， 2023 ， 14 ： 6523 . DOI： 10.1038/s41467-023-42025-8 http://dx.doi.org/10.1038/s41467-023-42025-8 .

WANG W K ， LU K Z ， JIANG X ， et al . Ferroptosis inducers enhanced cuproptosis induced by copper ionophores in primary liver cancer ［J］. J Exp Clin Cancer Res ， 2023 ， 42 （ 1 ）： 142 . DOI： 10.1186/s13046-023-02720-2 http://dx.doi.org/10.1186/s13046-023-02720-2 .

AUBREY B J ， KELLY G L ， JANIC A ， et al . How does p53 induce apoptosis and how does this relate to p53-mediated tumour suppression ［J］. Cell Death Differ ， 2018 ， 25 （ 1 ）： 104 - 113 . DOI： 10.1038/cdd.2017.169 http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2017.169 .

XIONG C ， LING H ， HAO Q ， et al . Cuproptosis： p53-regulated metabolic cell death ［J］. Cell Death Differ ， 2023 ， 30 （ 4 ）： 876 - 884 . DOI： 10.1038/s41418-023-01125-0 http://dx.doi.org/10.1038/s41418-023-01125-0 .

ZHOU C C ， BI F R ， YUAN J H ， et al . Gain of UBE2D1 facilitates hepatocellular carcinoma progression and is associated with DNA damage caused by continuous IL-6 ［J］. J Exp Clin Cancer Res ， 2018 ， 37 （ 1 ）： 290 . DOI： 10.1186/s13046-018-0951-8 http://dx.doi.org/10.1186/s13046-018-0951-8 .

MAURA F ， DODERO A ， CARNITI C ， et al . CDKN2A deletion is a frequent event associated with poor outcome in patients with peripheral T-cell lymphoma not otherwise specified （PTCL-NOS）［J］. Haematologica ， 2021 ， 106 （ 11 ）： 2918 - 2926 . DOI： 10.3324/haematol.2020.262659 http://dx.doi.org/10.3324/haematol.2020.262659 .

MOON E ， LEE R ， NEAR R ， et al . Inhibition of PDE3B augments PDE4 inhibitor-induced apoptosis in a subset of patients with chronic lymphocytic leukemia ［J］. Clin Cancer Res ， 2002 ， 8 （ 2 ）： 589 - 595 .

SZKLARCZYK R ， WANSCHERS B F ， CUYPERS T D ， et al . Iterative orthology prediction uncovers new mitochondrial proteins and identifies C12orf62 as the human ortholog of COX14， a protein involved in the assembly of cytochrome c oxidase ［J］. Genome Biol ， 2012 ， 13 （ 2 ）： R12 . DOI： 10.1186/gb-2012-13-2-r12 http://dx.doi.org/10.1186/gb-2012-13-2-r12 .

JIN X X ， CHEN X Y ， YU H Y ， et al . COA6 promotes the oncogenesis and progression of breast cancer by oxidative phosphorylation pathway ［J］. J Cancer ， 2024 ， 15 （ 15 ）： 5072 - 5084 . DOI： 10.7150/jca.98570 http://dx.doi.org/10.7150/jca.98570 .

ZHANG H P ， LIU J ， ZHENG Z T . Molecular subtypes， tumor microenvironment infiltration characterization and prognosis model based on cuproptosis in bladder cancer ［J］. PeerJ ， 2023 ， 11 ： e15088 . DOI： 10.7717/peerj.15088 http://dx.doi.org/10.7717/peerj.15088 .

LI J X ， ZHANG W T ， MA X Q ， et al . Cuproptosis/ferroptosis-related gene signature is correlated with immune infiltration and predict the prognosis for patients with breast cancer ［J］. Front Pharmacol ， 2023 ， 14 ： 1192434 . DOI： 10.3389/fphar.2023.1192434 http://dx.doi.org/10.3389/fphar.2023.1192434 .

YANG J ， LIU K L ， YANG L ， et al . Identification and validation of a novel cuproptosis-related stemness signature to predict prognosis and immune landscape in lung adenocarcinoma by integrating single-cell and bulk RNA-sequencing ［J］. Front Immunol ， 2023 ， 14 ： 1174762 . DOI： 10.3389/fimmu.2023.1174762 http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2023.1174762 .

XIE X N ， LIU Q Z ， ZHOU X H ， et al . Comprehensive analysis of cuproptosis-related genes in immune infiltration and prognosis in lung adenocarcinoma ［J］. Comput Biol Med ， 2023 ， 158 ： 106831 . DOI： 10.1016/j.compbiomed.2023.106831 http://dx.doi.org/10.1016/j.compbiomed.2023.106831 .

HUANG T T ， LIU Y K ， LI J W ， et al . Insights into prognosis and immune infiltration of cuproptosis-related genes in breast cancer ［J］. Front Immunol ， 2022 ， 13 ： 1054305 . DOI： 10.3389/fimmu.2022.1054305 http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2022.1054305 .

HUANG Y ， GONG P ， SU L ， et al . Cuproptosis-related lncRNA scoring system to predict the clinical outcome and immune landscape in pancreatic adenocarcinoma ［J］. Sci Rep ， 2023 ， 13 （ 1 ）： 20870 . DOI： 10.1038/s41598-023-47223-4 http://dx.doi.org/10.1038/s41598-023-47223-4 .

ZHAO R ， CHOI B Y ， LEE M H ， et al . Implications of genetic and epigenetic alterations of CDKN2A （p16（INK4a）） in cancer ［J］. EBioMedicine ， 2016 ， 8 ： 30 - 39 . DOI： 10.1016/j.ebiom.2016.04.017 http://dx.doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.04.017 .

RODRÍGUEZ S ， BERMÚDEZ L G ， GONZÁLEZ D ， et al . Transcriptional regulation of CDKN2A/p16 by sirtuin 7 in senescence ［J］. Mol Med Rep ， 2022 ， 26 （ 5 ）： 345 . DOI： 10.3892/mmr.2022.12861 http://dx.doi.org/10.3892/mmr.2022.12861 .

LI T T ， YAO L ， HUA Y ， et al . Comprehensive analysis of prognosis of cuproptosis-related oxidative stress genes in multiple myeloma ［J］. Front Genet ， 2023 ， 14 ： 1100170 . DOI： 10.3389/fgene.2023.1100170 http://dx.doi.org/10.3389/fgene.2023.1100170 .

GUAN X Q ， YUAN X N ， FENG K X ， et al . IGF 2 BP 2 -modified UBE2D1 interacts with Smad2/3 to promote the progression of breast cancer ［J］. Am J Cancer Res ， 2023 ， 13 （ 7 ）： 2948 - 2968 .

Views

下载量

CSCD

Alert me when the article has been cited

提交

Tools

Publicity Resources

Construction and validation of acuproptosisrelated prognostic model in neuroblastoma based on TARGET, ArrayExpress and GEO databases

MiR-543/SNTB1 axis modulates immune microenvironment in colorectal cancer

Relationship of base excision repair pathway-related proteins with immune cell infiltration and prognosis in small cell lung cancer

Efficacy and prognostic factors of autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma: clinical analysis of 53 cases

Influence of targeted inhibition of DNAJC1 gene on apoptosis and proliferation in multiple myeloma cells

Related Author

XIANG Bin

CHEN Meiling

CAO Lijian

HE Xueyu

TIAN Xiaomao

LIU Feng

WEI Guanghui

ZHANG Min

Related Institution

Department of Urology, Key Laboratory of Child Development and Disorders of Ministry of Education, National Clinical Research Center for Child Health and Disorders, Chirdren’s Hospital of Chongqing Medical University

Department of Pathology, Xinyang Hospital of Traditional Chinese Medicine

School of Pharmaceutical Sciences， Xinyang Vocational and Technical College， Xinyang， Henan, Xinyang Hospital of Traditional Chinese Medicine

School of Medicine, Xinyang Hospital of Traditional Chinese Medicine

Cancer Center， Army Medical Center of PLA/Daping Hospital of Third Military Medical University

⁰