Mutation types of CYP3A enzymes and sex differences in sufentanil metabolism

JIANG Ying; QIN Zhigang; FENG Liyuan; LIU Guanlei; LI Jieyu; LIU Xianzhe; LI Yongshuai; CHEN Yan; LI Peng; GU Jianteng

doi:10.16016/j.2097-0927.202501002

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Mutation types of CYP3A enzymes and sex differences in sufentanil metabolism

Clinical Medicine | 更新时间：2025-03-28

- Mutation types of CYP3A enzymes and sex differences in sufentanil metabolism
- Journal of Army Medical University Vol. 47, Issue 6, Pages: 581-590(2025)
- 作者机构：
  
  1.陆军军医大学（第三军医大学）：第一附属医院麻醉科
  2.陆军军医大学（第三军医大学）：药学与检验医学系生药学与中药学教研室，重庆
- 作者简介：
  
  GU Jianteng， E-mail： jiantenggu@tmmu.edu.cn
- 基金信息：
  
  the Chongqing Talent Program(CQYC20220303588)
- DOI：10.16016/j.2097-0927.202501002
  CLC： R394.6;R969.1;R971.1
- Received：01 January 2025，
  
  Revised：18 January 2025，
  
  Published：30 March 2025
- 稿件说明：
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蒋　颖，秦志刚，冯力元，等.CYP3A酶突变类型与舒芬太尼代谢的性别差异研究［J］.陆军军医大学学报，2025，47（06）：581-590.DOI：10.16016/j.2097-0927.202501002.

JIANG Y，QIN Z G，FENG L Y，et al.Mutation types of CYP3A enzymes and sex differences in sufentanil metabolism［J］.J Army Med Univ，2025，47（06）：581-590.DOI：10.16016/j.2097-0927.202501002.
蒋　颖，秦志刚，冯力元，等.CYP3A酶突变类型与舒芬太尼代谢的性别差异研究［J］.陆军军医大学学报，2025，47（06）：581-590.DOI：10.16016/j.2097-0927.202501002. DOI：

JIANG Y，QIN Z G，FENG L Y，et al.Mutation types of CYP3A enzymes and sex differences in sufentanil metabolism［J］.J Army Med Univ，2025，47（06）：581-590.DOI：10.16016/j.2097-0927.202501002. DOI：

摘要

目的

基于细胞色素P450 3A（cytochrome P450 3A，CYP3A）酶突变类型，探究舒芬太尼在中国患者体内药物代谢的性别差异。

方法

将中国人群细胞色素P450 3A4基因*1G位点（cytochrome P450 3A4 gene*1G locus，

CYP3A4

*1G）和细胞色素P450 3A5基因*3位点（cytochrome P450 3A5 gene*3 locus，

CYP3A

5*3）突变组合可能导致的影响程度赋予不同权重，依据CYP3A酶突变程度将患者分为3类：Ⅰ类人群，CYP3A4*1G/*1G基因型或CYP3A4*1/*1G+CYP3A5*3/*3基因型；Ⅱ类人群，CYP3A4*1/*1G+CYP3A5*1/*3基因型；Ⅲ类人群，CYP3A4*1/*1基因型或CYP3A4*1/*1G+CYP3A5*1/*1基因型。研究采用单剂量、双盲、分层随机抽样设计，共纳入陆军军医大学第一附属医院255名腔镜手术患者，独立的统计学家根据术前基因检测结果将患者分类，采用分层随机抽样的方式从每类各抽取30人构成研究队列（每组男女比例1∶1），并随机命名各组为A、B或C组。临床研究人员和受试者对分组结果、基因检测结果双盲。90名患者入室后接受单剂量舒芬太尼诱导，于给药前2 min和给药后2~120 min内共10个时间点采集血样。术后测定血浆药物浓度，计算药代动力学参数，比较同一群体内不同性别患者的药物代谢差异并揭盲。

结果

队列符合二房室药代动力学模型，揭盲A、B、C组分别对应Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类人群。在不同CYP3A酶突变程度的患者群体内，女性各时间点的血药浓度-时间曲线均低于男性，女性的总清除率更高（

≤0.01），0~∞时的药时曲线下面积更小（

0.05）。此外，Ⅰ类人群中女性的中央室消除速率和药物自中央室的分布速率较男性更大（

0.05），男性的药物分布半衰期（

0.05）和消除半衰期（

0.01）更长。Ⅱ、Ⅲ类人群中男性的药时曲线下总面积均大于女性（

0.05）。

结论

舒芬太尼在中国患者体内的药物代谢具有性别差异，女性体内舒芬太尼分布与消除均快于男性，男性患者体内的药物暴露程度更高。术前CYP3A酶基因分型及术中个体化用药对于保障临床用药安全具有重要意义。

Abstract

Objective‍ To explore the sex differences in drug metabolism of sufentanil in Chinese patients based on the mutation classification of cytochrome P450 3A (CYP3A) enzymes.Methods‍　‍According to the p

ossible effects of combined cytochrome P450 3A4 gene*1G locus (

CYP3A4

*1G) and cytochrome P450 3A5 gene*3 locus (

CYP3A5

*3) mutation groups on Chinese population

we added different weights to

CYP3A4

*1G and

CYP3A5

*3 polymorphisms and classified patients into 3 groups: Group Ⅰ

patients carried either the

CYP3A4

*1G/*1G allele or both

CYP3A4

*1/*1G allele and

CYP3A5

*3/*3 allele; Group Ⅱ

patients with both

CYP3A4

*1/*1G allele and

CYP3A5

*1/*3 allele; Group Ⅲ

patients with either the

CYP3A4

*1/*1 allele or both

CYP3A4

*1/*1G allele and

CYP3A5

*1/*1 allele. A single-dose

double-blind

stratified random sampling was performed

and 255 patients undergoing endoscopic surgery in the First Affiliated Hospital of Army Medical University were finally subjected. According to the results of genetic testing

an independent statistician

before operation

randomly selected 30 patients from each stratified group to form a study cohort (male-female ratio of 1∶1) and named each group A

B or C. Clinical investigators and subjects kept double-blind to the results of grouping and genetic testing. After entering the operating room

the subjected 90 patients received a single dose of sufentanil followed by collection of blood samples at 10 time points including 2 min before and from 2 to 120 min after administration. After the surgery

we determined the plasma drug concentration

calculated the pharmacokinetic parameters

and compared the metabolic differences between different genders in each group and unblinded the study. Results The cohort best fitted the two-compartment pharmacokinetic model

and groups A

B and C corresponded to group Ⅰ

Ⅱ and Ⅲ

respectively. In different patient groups based on mutatron types of CYP3A enzymes the females had lower plasma drug concentration-time curves at each time point

higher systemic clearance (

≤0.01) and smaller area under the plasma concentration-time curve from zero to infinity (

0.05) when compared with the males. In addition

in group Ⅰ

the elimination rate of central compartment and movement rate of drug from central compartment to peripheral compartment were obviously greater in the females than the males (

0.05)

while the distribution half-life (

0.05) and elimination half-life (

0.01) were notably longer in the males than the females. In both group Ⅱ and group Ⅲ

the males obtained larger total area under the plasma concentration-time curve than the females (

0.05). Conclusion There are sex differences in the drug metabolism of sufentanil in Chinese patients. Women show faster distribution and higher clearance of sufentanil while men present greater drug exposure. Preoperative CYP3A genotyping and intraoperative personalized medication are of great significance to ensure the safety in clinical practice.

关键词

Keywords

references

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