Clinical and genetic features of type 2 von Hippel-Lindau syndrome： an analysis of five pedigrees

Zhu Boyu; Xiao Haiying; Cao Xi; Wang Yi; Gao Fei; Wang Hongyu; Bian Zhiying; Xu Chun

doi:10.13406/j.cnki.cyxb.004140

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

Clinical and genetic features of type 2 von Hippel-Lindau syndrome： an analysis of five pedigrees

Endocrine regulation and metabolic diseases\—hereditary endocrine and metabolic diseases | 更新时间：2026-10-26

- Clinical and genetic features of type 2 von Hippel-Lindau syndrome： an analysis of five pedigrees
- Journal of Chongqing Medical University Vol. 51, Issue 10, Pages: 1377-1386(2026)
- 作者机构：
  
  中国人民解放军总医院第三医学中心内分泌科，北京 100039
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13406/j.cnki.cyxb.004140
  CLC： R736.6
- Received：14 April 2026，
  
  Revised：2026-05-19，
  
  Accepted：08 June 2026，
  
  Published：28 October 2026
- 稿件说明：
移动端阅览
朱泊羽，肖海英，曹曦，等.VHL综合征2型五家系临床及遗传特征分析[J].重庆医科大学学报，2026，51（10）：1377-1386.

Zhu Boyu,Xiao Haiying,Cao Xi,et al.Clinical and genetic features of type 2 von Hippel-Lindau syndrome： an analysis of five pedigrees[J].Journal of Chongqing Medical University,2026,51(10):1377-1386.
朱泊羽，肖海英，曹曦，等.VHL综合征2型五家系临床及遗传特征分析[J].重庆医科大学学报，2026，51（10）：1377-1386. DOI： 10.13406/j.cnki.cyxb.004140.

Zhu Boyu,Xiao Haiying,Cao Xi,et al.Clinical and genetic features of type 2 von Hippel-Lindau syndrome： an analysis of five pedigrees[J].Journal of Chongqing Medical University,2026,51(10):1377-1386. DOI： 10.13406/j.cnki.cyxb.004140.

摘要

目的

探讨冯·希佩尔-林道病（von Hippel-Lindau disease，VHL）基因突变的临床意义、基因型-表型相关性及家系管理策略，为VHL综合征的遗传咨询和临床干预提供依据。

方法

回顾性分析2022年6月至2025年6月在中国人民解放军总医院第三医学中心内分泌科确诊的5例VHL综合征2型患者及其家系成员的临床特征和全外显子组测序结果（家系1：先证者及4名成员；家系2：先证者及5名成员；家系3：先证者及3名成员；家系4：先证者及3名成员；家系5：先证者及24名成员）。

结果

5个VHL家系的临床特征和遗传学分析显示其临床表现多样，且存在胚系突变。先证者年龄18~44岁，其中男性4例，女性1例。家系1先证者VHL基因第1外显子c.293A>G（Tyr98Cys）突变，其女儿为杂合突变携带者（无临床表型）。家系2先证者VHL基因第3外显子c.482G>A（Arg161Gln）杂合突变，其母亲携带相同突变（双侧肾上腺嗜铬细胞瘤）。家系3先证者VHL基因第3外显子c.467A>G（Tyr156Cys）突变，其父亲无该突变、母亲为杂合突变携带者（无临床表型）、弟弟为杂合突变携带者（单侧肾上腺嗜铬细胞瘤）。家系4先证者VHL基因第2内含子c.463+106C>T（致病性不明）突变，其哥哥和儿子也携带该突变（均无临床表型）。家系5先证者VHL基因第1外显子c.292T>A（p.Tyr98Asn）突变，检测其24名家系成员的基因，其中5例携带致病基因并有临床表型。

结论

同一密码子不同突变可致显著临床异质性；内含子区新突变的发现扩展了VHL突变谱。VHL综合征患者均建议行相关疾病的检查及家系基因筛查。

Abstract

Objective

To investigate the clinical significance of gene mutations，genotype-phenotype correlations，and pedigree management strategies in von Hippel-Lindau（VHL） syndrome，and to provide a basis for genetic counseling and clinical intervention.

Methods

A retrospective analysis was performed for the clinical data and whole-exome sequencing results of five patients with type 2 VHL syndrome who were diagnosed in The Third Medical Center of Chinese PLA General Hospital from June 2022 to June 2025，along with their family members（Pedigree 1：the proband and 4 members；Pedigree 2：the proband and 5 members；Pedigree 3：the proband and 3 members；Pedigree 4：the proband and 3 members；Pedigree 5：the proband and 24 members）.

Results

The clinical and genetic analysis of the five pedigrees with VHL syndrome showed diverse clinical manifestations and the presence of germline mutations. The probands had an age of 18 to 44 years，and there were four male probands and one female proband. In Pedigree 1，the proband carried a c.293A

G（p.Tyr98Cys） mutation in exon 1 of the

VHL

gene，and his daughter was a heterozygous carrier without clinical phenotype. In Pedigree 2，the proband harbored a heterozygous mutation of c.482G

A（Arg161Gln） in exon 3 of the

VHL

gene，and his mother carried the same mutation and presented with bilateral adrenal pheochromocytoma. In Pedigree 3，the proband carried a c.467A

G（p.Tyr156Cys） mutation in exon 3 of the

VHL

gene，and his father did not carry this mutation，while his mother was a heterozygous carrier without clinical phenotype，and his younger brother was a heterozygous carrier with unilateral adrenal pheochromocytoma. In Pedigree 4，the proband carried a mutation of c.463+106C

T（variant of unknown significance） in intron 2 of the

VHL

gene，and both his younger brother and his son carried the same mutation and had no clinical phenotype. In Pedigree 5，the proband carried a c.292T

A（p.Tyr98Asn） mutation in exon 1 of the

VHL

gene，and genetic testing was performed on 24 family members，among whom five were identified as carriers of the pathogenic mutation and exhibited corresponding clinical phenotypes.

Conclusion

Different mutations occurring at the same codon of the

VHL

gene may result in significant clinical heterogeneity，and the identification of novel intronic mutations has further expanded the mutational spectrum of VHL syndrome. Therefore，it is recommended to perform comprehensive screening for related diseases and pedigree-based genetic testing for all patients with VHL syndrome.

关键词

Keywords

references

Shanbhogue KP ， Hoch M ， Fatterpaker G ， et al . Von hippel-lindau disease review of genetics and imaging [J ] . Radiol Clin N Am ， 2016 ， 54 （ 3 ）： 409 - 422 .

Richard S ， Gardie B ， Couvé S ， et al . Von Hippel-Lindau：how a rare disease illuminates cancer biology [J ] . Semin Cancer Biol ， 2013 ， 23 （ 1 ）： 26 - 37 .

Szalat A ， Oleinikov K ， Nahmias A ， et al . VHL-related neuroendocrine neoplasms and beyond：an Israeli specialized center real-life report [J ] . Endocr Pract ， 2020 ， 26 （ 10 ）： 1131 - 1142 .

Mir Saeid Ghazi AA ， Amouzegar A ， Zadeh-Vakili A ， et al . Clinical and laboratory characteristics of a large Iranian kindred afflicted with von hippel lindau disease [J ] . Int J Endocrinol Metab ， 2021 ， 19 （ 2 ）： e105189 .

Salim DK . Continuous angiogenesis inhibition in the treatment for von Hippel–Lindau-related hemangioblastomas of retina and spinal cord [J ] . J Oncol Pharm Pract ， 2019 ， 25 （ 8 ）： 2049 - 2051 .

Hong BA ， Ma KF ， Zhou JC ， et al . Frequent mutations of VHL gene and the clinical phenotypes in the largest Chinese cohort with von hippel–lindau disease [J ] . Front Genet ， 2019 ， 10 ： 867 .

Liu SJ ， Wang JY ， Peng SH ， et al . Genotype and phenotype correlation in von Hippel–Lindau disease based on alteration of the HIF-α binding site in VHL protein [J ] . Genet Med ， 2018 ， 20 （ 10 ）： 1266 - 1273 .

Glushkova M ， Dimova P ， Yordanova I ， et al . Molecular-genetic diagnostics of von Hippel-Lindau syndrome（VHL） in Bulgaria ：first complex mutation event in the VHL gene [J ] . Int J Neurosci ， 2018 ， 128 （ 2 ）： 117 - 124 .

Tsirlin A ， Oo Y ， Sharma R ， et al . Pheochromocytoma：a review [J ] . Maturitas ， 2014 ， 77 （ 3 ）： 229 - 238 .

Aufforth RD ， Ramakant P ， Sadowski SM ， et al . Pheochromocytoma screening initiation and frequency in von hippel-lindau syndrome [J ] . J Clin Endocrinol Metab ， 2015 ， 100 （ 12 ）： 4498 - 4504 .

Wang L ， Feng Y ， Jiang LY . Anesthetic management of bilateral pheochromocytoma resection in Von Hippel-Lindau syndrome：a case report [J ] . World J Clin Cases ， 2021 ， 9 （ 15 ）： 3711 - 3715 .

王　旭，谢　燚，张玉石，等 . VHL相关儿童复杂双侧肾上腺嗜铬细胞瘤1例并文献复习 [J ] . 中华内分泌外科杂志（中英文）， 2025 ， 19 （ 3 ）： 453 - 455 ．

Wang X ， Xie Y ， Zhang YS ， et al . Complicated VHL-associated bilateral adrenal pheochromocytomas in a child：a case report and literature review [J ] . Chin J Endocr Surg ， 2025 ， 19 （ 3 ）： 453 - 455 ．

Benhammou JN ， Boris RS ， Pacak K ， et al . Functional and oncologic outcomes of partial adrenalectomy for pheochromocytoma in patients with von Hippel-Lindau syndrome after at least 5 years of followup [J ] . J Urol ， 2010 ， 184 （ 5 ）： 1855 - 1859 .

Li SR ， Nicholson KJ ， McCoy KL ， et al . Clinical and biochemical features of pheochromocytoma characteristic of von hippel–lindau syndrome [J ] . World J Surg ， 2020 ， 44 （ 2 ）： 570 - 577 .

Kaluarachchi VTS ， Bulugahapitiya U ， Arambewela M ， et al . Successful management of pheochromocytoma detected in pregnancy by interval adrenalectomy in a VHL patient [J ] . Case Rep Endocrinol ， 2018 ， 2018 ： 9014585 .

Ricketts CJ ， Vocke CD ， Lang M ， et al . A germline 1；3 translocation disrupting the VHL gene：a novel genetic cause for von Hippel-Lindau [J ] . J Med Genet ， 2022 ， 59 （ 1 ）： 18 - 22 .

Coppin L ， Plouvier P ， Crépin M ， et al . Optimization of next-generation sequencing technologies for von hippel lindau（VHL）mosaic mutation detection and development of confirmation methods [J ] . J Mol Diagn ， 2019 ， 21 （ 3 ）： 462 - 470 .

Wu PJ ， Zhang N ， Wang X ， et al . Family history of von Hippel–Lindau disease was uncommon in Chinese patients：suggesting the higher frequency of de novo mutations in VHL gene in these patients [J ] . J Hum Genet ， 2012 ， 57 （ 4 ）： 238 - 243 .

Deng B ， Liu CG . Two tests of peripheral blood by standard methods were negative for Von Hippel-Lindau mutations：a case report [J ] . Asian J Surg ， 2023 ， 46 （ 9 ）： 4101 - 4102 .

Buffet A ， Calsina B ， Flores S ， et al . Germline mutations in the new E1’ cryptic exon of the VHL gene in patients with tumours of von Hippel-Lindau disease spectrum or with paraganglioma [J ] . J Med Genet ， 2020 ， 57 （ 11 ）： 752 - 759 .

Rechsteiner MP ， von Teichman A ， Nowicka A ， et al . VHL gene mutations and their effects on hypoxia inducible factor HIFα：identification of potential driver and passenger mutations [J ] . Cancer Res ， 2011 ， 71 （ 16 ）： 5500 - 5511 .

Frost J ， Rocha S ， Ciulli A . Von Hippel-Lindau（VHL） small-molecule inhibitor binding increases stability and intracellular levels of VHL protein [J ] . J Biol Chem ， 2021 ， 297 （ 2 ）： 100910 .

Almannai M ， Marom R ， Divin K ， et al . Milder clinical and biochemical phenotypes associated with the c. 482G>A（p. Arg161Gln） pathogenic variant in cobalamin C disease：implications for management and screening [J ] . Mol Genet Metab ， 2017 ， 122 （ 1/2 ）： 60 - 66 .

Yuan HJ ， Deng SP ， Gao W ， et al . Identification of MMACHC and PROKR2 mutations causing coexistent cobalamin C disease and Kallmann syndrome in a young woman [J ] . Metab Brain Dis ， 2021 ， 36 （ 3 ）： 447 - 452 .

Harraka P ， Bruinsma F ， Nguyen-Dumont T ， et al . Is renal cell carcinoma associated with MITF c.952G > A（p.E318K）? [J ] . J Med Genet ， 2024 ， 61 （ 10 ）： 937 - 938 .

He ZW ， Xia L ， Deng ZY ， et al . Identification of a VHL gene mutation in a Chinese family with Von Hippel-Lindau syndrome [J ] . Mol Med Report ， 2018 ： 435 - 440 .

Liu QL ， Yuan G ， Tong DL ， et al . Novel genotype–phenotype correlations in five Chinese families with Von Hippel-Lindau disease [J ] . Endocr Connect ， 2018 ， 7 （ 7 ）： 870 - 878 .

Ding XH ， Zhang C ， Frerich JM ， et al . De novo VHL germline mutation detected in a patient with mild clinical phenotype of von Hippel-Lindau disease：case report [J ] . J Neurosurg ， 2014 ， 121 （ 2 ）： 384 - 386 .

Li YH ， Xin XH ， Song WZ ， et al . VHL syndrome without clear family history：A rare case report and literature review of Chinese patients [J ] Front Neurol ， 2022 ， 13 ： 951054 .

Zhang M ， Wang J ， Jiang JJ ， et al . Von Hippel-Lindau disease type 2 in a Chinese family with a VHL p. W88X truncation [J ] . Endocrine ， 2015 ， 48 （ 1 ）： 83 - 88 .

Siu WK ， Ma RC ， Lam C ， et al . Molecular basis of von Hippel-Lindau syndrome in Chinese patients [J ] . Chin Med J ， 2011 ， 124 （ 2 ）： 237 - 241

Stanik J ， Dusatkova P ， Cinek O ， et al . De novo mutations of GCK，HNF1A and HNF4A may be more frequent in MODY than previously assumed [J ] . Diabetologia ， 2014 ， 57 （ 3 ）： 480 - 484 .

Remacha L ， Pirman D ， Mahoney CE ， et al . Recurrent germline DLST mutations in individuals with multiple pheochromocytomas and paragangliomas [J ] . Am J Hum Genet ， 2019 ， 104 （ 5 ）： 1008 - 1010 .

Bennedbæk M ， Rossing M ， Rasmussen ÅK ， et al . Identification of eight novel SDHB，SDHC，SDHD germline variants in Danish pheochromocytoma/paraganglioma patients [J ] . Hered Cancer Clin Pract ， 2016 ， 14 （ 1 ）： 13 .

Zhang Q ， Li DL ， Kang P ， et al . Clinical presentation and mutation analysis of VHL disease in a large Chinese family [J ] . J Neuro Oncol ， 2015 ， 125 （ 2 ）： 369 - 375 .

Lu Y ， Lu J ， Liu Q ， et al . A c. 464T>A mutation in VHL gene in a Chinese family with VHL syndrome [J ] . J Neuro Oncol ， 2013 ， 111 （ 3 ）： 313 - 318 .

Jia DD ， Tang BS ， Shi YT ， et al . A deletion mutation of the VHL gene associated with a patient with sporadic von Hippel-Lindau disease [J ] . J Clin Neurosci ， 2013 ， 20 （ 6 ）： 842 - 847 .

Binderup MLM ， Galanakis M ， Budtz-Jørgensen E ， et al . Prevalence，birth incidence，and penetrance of von Hippel–Lindau disease （vHL） in Denmark [J ] . Eur J Hum Genet ， 2017 ， 25 （ 3 ）： 301 - 307 .

Binderup MLM . Von Hippel-Lindau disease：diagnosis and factors influencing disease outcome [J ] . Dan Med J ， 2018 ， 65 3 ： B5461 .

Shulman M ， Shi R ， Zhang Q . Von Hippel-Lindau tumor suppressor pathways & corresponding therapeutics in kidney cancer [J ] . J Genet Genom ， 2021 ， 48 （ 7 ）： 552 - 559 .

Zhang J ， Pan JH ， Dong BJ ， et al . Active surveillance of renal masses in von Hippel-Lindau disease：growth rates and clinical outcome over a Median follow-up period of 56months [J ] . Fam Cancer ， 2012 ， 11 （ 2 ）： 209 - 214 .

Farhadi F ， Nikpanah M ， Li XB ， et al . Germline VHL gene variant in patients with von Hippel-Lindau disease does not predict renal tumor growth [J ] . Abdom Radiol ， 2018 ， 43 （ 10 ）： 2743 - 2749 .

Gopal N ， Anari PY ， Chaurasia A ， et al . The kidney imaging surveillance scoring system （KISSS）：using qualitative MRI features to predict growth rate of renal tumors in patients with von-Hippel Lindau （VHL） syndrome [J ] . Abdom Radiol ， 2024 ， 49 （ 2 ）： 542 - 550 .

Faiyaz-Ul-Haque M ， Jamil M ， Aslam M ， et al . Novel and recurrent germline mutations in the VHL gene in 5 Arab patients with Von Hippel-Lindau disease [J ] . Cancer Genet ， 2020 ， 243 ： 1 - 6 .

Liegnell R ， Wessman F ， Shalabi A ， et al . Validity of ultrasono-graphy-derived predictions for estimating skeletal muscle volume：a systematic literature review [J ] . BMC Med Imag ， 2021 ， 21 （ 1 ）： 106 .

Arıcan P ， Okudan Tekin B ， Naldöken S ， et al . A family with von hippel-lindau syndrome：the findings of indium-111 somatostatin receptor scintigraphy，iodine-123 metaiodobenzylguanidine scintigraphy and single photon emission computerized tomography [J ] . Mirt ， 2017 ， 26 （ 1 ）： 38 - 42 .

Rufini V ， Treglia G ， Castaldi P ， et al . Comparison of metaiodobenzylguanidine scintigraphy with positron emission tomography in the diagnostic work-up of pheochromocytoma and paraganglioma:a systematic review [J ] . The Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging ， 2013 ， 57 （ 2 ）： 122 - 133 .

Usmani S ， Ali Khan H ， Abdulla M ， et al . Incremental diagnostic value and impact on patient management of somatostatin receptor scintigraphy with indium-111-pentetreotide in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors [J ] . Med Princ Pract ， 2011 ， 20 （ 4 ）： 356 - 361 .

Views

下载量

CSCD

Alert me when the article has been cited

提交

Tools

Publicity Resources

Association between ATG4A，ATG16L1 gene polymorphism and the susceptibility to pulmonary tuberculosis

Advances in the multidisciplinary management of gynecological tumors comorbid with pelvic floor dysfunction

Establishment and validation of a risk prediction model for myofascial pelvic pain in the early postpartum period

Role and mechanism of immediate early response gene 1 in promoting renal fibrosis in diabetic kidney disease by mediating endothelial cell injury

Application scenarios and key technologies in the intelligentization of traditional Chinese medicine

Related Author

Zhao Fengrong

Chen Weixian

Li Shengjin

Zhou Xiangdong

He Qiao

Hu Shaoting

Li Xia

Huang Qin

Related Institution

Department of Respiratory Medicine，the Second Affiliated Hospital，Chongqing Medical University

The Department of Gynecology and Obstetrics，Youyang People’s Hospital

Department of Laboratory Medicine，The Second Affiliated Hospital，Chongqing Medical University

⁰