Mechanical stretch alleviates atherosclerosis by regulating the Piezo1/ESR1 signaling pathway：an <italic style="font-style: italic">in vitro</italic> and <italic style="font-style: italic">in vivo</italic> investigation

Wei Minqian; Wu Xubo

doi:10.13406/j.cnki.cyxb.003906

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

Mechanical stretch alleviates atherosclerosis by regulating the Piezo1/ESR1 signaling pathway：an in vitro and in vivo investigation

Basic research | 更新时间：2026-10-26

- Mechanical stretch alleviates atherosclerosis by regulating the Piezo1/ESR1 signaling pathway：an in vitro and in vivo investigation
- Journal of Chongqing Medical University Vol. 51, Issue 10, Pages: 1462-1471(2026)
- 作者机构：
  
  1.上海中医药大学附属第七人民医院康复治疗科，上海 200137
  2.上海市浦东新区人民医院康复医学科，上海 201799
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13406/j.cnki.cyxb.003906
  CLC： R3
- Received：11 April 2025，
  
  Revised：2025-06-17，
  
  Accepted：19 June 2025，
  
  Published：28 October 2026
- 稿件说明：
移动端阅览
魏敏倩,吴绪波.机械拉伸通过Piezo1/ESR1信号通路调控缓解动脉粥样硬化的体内外研究[J].重庆医科大学学报,2026,51(10):1462-1471.

Wei Minqian,Wu Xubo.Mechanical stretch alleviates atherosclerosis by regulating the Piezo1/ESR1 signaling pathway：an in vitro and in vivo investigation[J].Journal of Chongqing Medical University,2026,51(10):1462-1471.
魏敏倩,吴绪波.机械拉伸通过Piezo1/ESR1信号通路调控缓解动脉粥样硬化的体内外研究[J].重庆医科大学学报,2026,51(10):1462-1471. DOI： 10.13406/j.cnki.cyxb.003906.

Wei Minqian,Wu Xubo.Mechanical stretch alleviates atherosclerosis by regulating the Piezo1/ESR1 signaling pathway：an in vitro and in vivo investigation[J].Journal of Chongqing Medical University,2026,51(10):1462-1471. DOI： 10.13406/j.cnki.cyxb.003906.

摘要

目的

本研究旨在探讨运动对动脉粥样硬化的影响及循环性机械拉伸对在氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，Ox-LDL）刺激下血管内皮细胞中Piezo型机械敏感离子通道组分1（piezo-type mechanosensitive ion channel component 1，Piezo1）的反应，阐明介导抗氧化和抗凋亡效应的机械传导信号通路。

方法

基于运动干预，将20只雄性载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）敲除小鼠分为无运动组和运动组，以评估运动在体内对动脉粥样硬化的影响。体外采用对Ox-LDL 诱导的人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）施加10%拉伸（1 Hz，24 h）的循环性机械拉伸，以模拟运动所引起的血管张力对内皮功能障碍的影响。评估指标包括HUVECs管腔形成、Piezo1表达、氧化应激指标、活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平、Hoechst 33342染色、凋亡蛋白表达以及雌激素受体1（estrogen receptor 1，ESR1）、雌激素受体2（estrogen receptor 2，ESR2）和G蛋白偶联雌激素受体（G-protein coupled estrogen receptor，GPER）的表达。

结果

与无运动组相比，运动组小鼠主动脉粥样硬化斑块面积显著减小。同时，循环性机械拉伸不仅增强了Ox-LDL处理HUVECs的管腔形成能力，而且降低了Ox-LDL诱导的氧化应激。研究发现，在Ox-LDL存在下机械拉伸增加了细胞内ROS水平，并下调了Ox-LDL所引起的Piezo1表达。内源性Piezo1拮抗剂Dooku1模拟了循环性机械拉伸的作用，缓解了Ox-LDL诱导的细胞凋亡。Piezo1的抑制还在Ox-LDL刺激的HUVECs中下调了ESR1、ESR2和GPER的表达，且该效应在机械拉伸条件下进一步增强。

结论

运动在体内对动脉粥样硬化具有保护作用。同时本研究在体外揭示了通过抑制Piezo1/ESR1信号通路缓解动脉粥样硬化相关内皮损伤的潜在治疗策略。

Abstract

Objective

To investigate the effect of exercise on atherosclerosis and the response of Piezo1 to cyclic mechanical stretch in vascular endothelial cells exposed to oxidized low-density lipoprotein（Ox-LDL），and to clarify the mechanotransduction pathways mediating antioxidative and antiapoptotic responses.

Methods

Based on the method of exercise intervention，20 male ApoE-knockout mice were divided into no-exercise group and exercise group to assess the impact of exercise on atherosclerosis

in vivo

. In the

in vitro

experiment，cyclic mechanical stretch（10% elongation，1 Hz，24 hours） was exerted on Ox-LDL-induced human umbilical vein endothelial cells（HUVECs） to simulate the effect of exercise-induced vascular tension on endothelial dysfunction. The assessment indicators included HUVEC lumen formation，Piezo1 expression，oxidative stress markers，the level of reactive oxygen species（ROS），Hoechst 33342 staining，and the expression of apoptosis protein，estrogen receptor 1（ESR1），estrogen receptor 2（ESR2），and G-protein coupled estrogen receptor（GPER）.

Results

The exercise group had a significant reduction in aortic atherosclerotic plaque area compared with the no-exercise group. Meanwhile，cyclic mechanical stretch increased lumen formation ability of HUVECs treated by Ox-LDL and reduced oxidative stress induced by Ox-LDL. In the presence of Ox-LDL，cyclic mechanical stretch increased the level of ROS in cells and downregulated the increased expression of Piezo1 induced by Ox-LDL. Dooku1，an endogenous Piezo1 antagonist，simulated the role of cyclic mechanical stretch and mitigated cell apoptosis induced by Ox-LDL. Piezo1 inhibition also downregulated the expression levels of ESR1，ESR2，and GPER in HUVECs stimulated by Ox-LDL，and such effect was further enhanced by cyclic mechanical stretch.

Conclusion

Exercise has a protective effect against atherosclerosis

in vivo

，and this study reveals the potential

treatment strategy of alleviating atherosclerosis-related endothelial injury by inhibiting the Piezo1/ESR1 signaling pathway.

关键词

Keywords

references

Cahill PA ， Redmond EM . Vascular endothelium-Gatekeeper of vessel health [J ] . Atherosclerosis ， 2016 ， 248 ： 97 - 109 .

Khaddaj Mallat R ， Mathew John C ， Kendrick DJ ， et al . The vascular endothelium：A regulator of arterial tone and interface for the immune system [J ] . Crit Rev Clin Lab Sci ， 2017 ， 54 （ 7/8 ）： 458 - 470 .

Filippini A ， Tamagnone L ， D’Alessio A . Endothelial cell metabolism in vascular functions [J ] . Cancers （Basel）， 2022 ， 14 （ 8 ）： 1929 .

Xu SW ， Ilyas I ， Little PJ ， et al . Endothelial dysfunction in atherosclerotic cardiovascular diseases and beyond：from mechanism to pharmacotherapies [J ] . Pharmacol Rev ， 2021 ， 73 （ 3 ）： 924 - 967 .

Niu N ， Xu SW ， Xu YN ， et al . Targeting mechanosensitive transcription factors in atherosclerosis [J ] . Trends Pharmacol Sci ， 2019 ， 40 （ 4 ）： 253 - 266 .

Zhang X ， Gao F . Exercise improves vascular health：Role of mitochondria [J ] . Free Radic Biol Med ， 2021 ， 177 ： 347 - 359 .

Lee YH ， Tsai TH ， Chen JH ， et al . Machine learning of treadmill exercise test to improve selection for testing for coronary artery disease [J ] . Atherosclerosis ， 2022 ， 340 ： 23 - 27 .

Birukov KG . Cyclic stretch，reactive oxygen species，and vascular remodeling [J ] . Antioxid Redox Signal ， 2009 ， 11 （ 7 ）： 1651 - 1667 .

Koller A . Signaling pathways of mechanotransduction in arteriolar endothelium and smooth muscle cells in hypertension [J ] . Microcirculation ， 2002 ， 9 （ 4 ）： 277 - 294 .

Douguet D ， Patel A ， Xu AM ， et al . Piezo ion channels in cardiovascular mechanobiology [J ] . Trends Pharmacol Sci ， 2019 ， 40 （ 12 ）： 956 - 970 .

Shah V ， Patel S ， Shah J . Emerging role of Piezo ion channels in cardiovascular development [J ] . Dev Dyn ， 2022 ， 251 （ 2 ）： 276 - 286 .

Nonomura K ， Lukacs V ， Sweet DT ， et al . Mechanically activated ion channel PIEZO1 is required for lymphatic valve formation [J ] . Proc Natl Acad Sci USA ， 2018 ， 115 （ 50 ）： 12817 - 12822 .

Miron TR ， Flood ED ， Tykocki NR ， et al . Identification of Piezo1 channels in perivascular adipose tissue （PVAT） and their potential role in vascular function [J ] . Pharmacol Res ， 2022 ， 175 ： 105995 .

Silva H . The vascular effects of isolated isoflavones-a focus on the determinants of blood pressure regulation [J ] . Biology （Basel）， 2021 ， 10 （ 1 ）： 49 .

Feng Z ， Wang CY ， Yue ， et al . Kaempferol-induced GPER upregulation attenuates atherosclerosis via the PI3K/AKT/Nrf2 pathway [J ] . Pharm Biol ， 2021 ， 59 （ 1 ）： 1106 - 1116 .

Sun K ， Guo XL ， Zhao QD ， et al . Paradoxical role of autophagy in the dysplastic and tumor-forming stages of hepatocarcinoma development in rats [J ] . Cell Death Dis ， 2013 ， 4 （ 2 ）： e501 .

De Belly H ， Paluch EK ， Chalut KJ . Interplay between mechanics and signalling in regulating cell fate [J ] . Nat Rev Mol Cell Biol ， 2022 ， 23 （ 7 ）： 465 - 480 .

Wu RW ， Lian WS ， Chen YS ， et al . Piezoelectric microvibration mitigates estrogen loss-induced osteoporosis and promotes Piezo1，MicroRNA-29a，and Wnt3a signaling in osteoblasts [J ] . Int J Mol Sci ， 2021 ， 22 （ 17 ）： 9476 .

Asunción-Alvarez D ， Palacios J ， Ybañez-Julca RO ， et al . Calcium signaling in endothelial and vascular smooth muscle cells：sex differences and the influence of estrogens and androgens [J ] . Am J Physiol Heart Circ Physiol ， 2024 ， 326 （ 4 ）： H950 - H970 .

Daugherty A ， Puré E ， Delfel-Butteiger D ， et al . The effects of total lymphocyte deficiency on the extent of atherosclerosis in apolipoprotein E-/ - mice [J ] . J Clin Invest ， 1997 ， 100 （ 6 ）： 1575 - 1580 .

McRobb LS ， McGrath KCY ， Tsatralis T ， et al . Estrogen receptor control of atherosclerotic calcification and smooth muscle cell osteogenic differentiation [J ] . Arterioscler Thromb Vasc Biol ， 2017 ， 37 （ 6 ）： 1127 - 1137 .

Benítez-Rangel E ， García L ， Namorado MC ， et al . Ion channel inhibitors block caspase activation by mechanisms other than restoring intracellular potassium concentration [J ] . Cell Death Dis ， 2011 ， 2 （ 1 ）： e113 .

Naik R ， Won M ， Kim BK ， et al . Synthesis and structure-activity relationship of （E）-phenoxyacrylic amide derivatives as hypoxia-inducible factor（HIF） 1α inhibitors [J ] . J Med Chem ， 2012 ， 55 （ 23 ）： 10564 - 10571 .

Costarelli L ， Giacconi R ， Malavolta M ， et al . Different transcriptional profiling between senescent and non-senescent human coronary artery endothelial cells（HCAECs） by Omeprazole and Lansoprazole treatment [J ] . Biogerontology ， 2017 ， 18 （ 2 ）： 217 - 236 .

Yang Y ， Wang DY ， Zhang CX ， et al . Piezo1 mediates endothelial atherogenic inflammatory responses via regulation of YAP/TAZ activation [J ] . Hum Cell ， 2022 ， 35 （ 1 ）： 51 - 62 .

Widlansky ME ， Hill RB . Mitochondrial regulation of diabetic vascular disease：an emerging opportunity [J ] . Transl Res ， 2018 ， 202 ： 83 - 98 .

Zhang HP ， Pang XF ， Yu HX ， et al . Genistein suppresses ox-LDL-elicited oxidative stress and senescence in HUVECs through the SIRT1-p66shc-Foxo3a pathways [J ] . J Biochem Mol Toxicol ， 2022 ， 36 （ 1 ）： e22939 .

Lavier J ， Beaumann M ， Menétrey S ， et al . High-intensity exercise in hypoxia improves endothelial function via increased nitric oxide bioavailability in C57BL/6 mice [J ] . Acta Physiol（Oxf）， 2021 ， 233 （ 2 ）： e13700 .

Zemskov EA ， Lu Q ， Ornatowski W ， et al . Biomechanical forces and oxidative stress：implications for pulmonary vascular disease [J ] . Antioxid Redox Signal ， 2019 ， 31 （ 12 ）： 819 - 842 .

Lee DY ， Chiu JJ . Atherosclerosis and flow：roles of epigenetic modulation in vascular endothelium [J ] . J Biomed Sci ， 2019 ， 26 （ 1 ）： 56 .

Tian T ， Li JJ ， Li YZ ， et al . Melatonin enhances sorafenib-induced cytotoxicity in FLT3-ITD acute myeloid leukemia cells by redox modification [J ] . Theranostics ， 2019 ， 9 （ 13 ）： 3768 - 3779 .

Im JH ， Lee H ， Kim J ， et al . Soybean MAPK，GMK1 is dually regulated by phosphatidic acid and hydrogen peroxide and translocated to nucleus during salt stress [J ] . Mol Cells ， 2012 ， 34 （ 3 ）： 271 - 278 .

Hernandez I ， Fournier T ， Chissey A ， et al . NADPH oxidase is the major source of placental superoxide in early pregnancy：association with MAPK pathway activation [J ] . Sci Rep ， 2019 ， 9 （ 1 ）： 13962 .

Joyner MJ ， Casey DP . Regulation of increased blood flow （hyperemia） to muscles during exercise：a hierarchy of competing physiological needs [J ] . Physiol Rev ， 2015 ， 95 （ 2 ）： 549 - 601 .

Eisenhoffer GT ， Loftus PD ， Yoshigi M ， et al . Crowding induces live cell extrusion to maintain homeostatic cell numbers in epithelia [J ] . Nature ， 2012 ， 484 （ 7395 ）： 546 - 549 .

Li J ， Hou B ， Tumova S ， et al . Piezo1 integration of vascular architecture with physiological force [J ] . Nature ， 2014 ， 515 （ 7526 ）： 279 - 282 .

Rode B ， Shi J ， Endesh N ， et al . Piezo1 channels sense whole body physical activity to reset cardiovascular homeostasis and enhance performance [J ] . Nat Commun ， 2017 ， 8 （ 1 ）： 350 .

Friedrich EE ， Hong ZG ， Xiong SQ ， et al . Endothelial cell Piezo1 mediates pressure-induced lung vascular hyperpermeability via disruption of adherens junctions [J ] . Proc Natl Acad Sci USA ， 2019 ， 116 （ 26 ）： 12980 - 12985 .

Albarrán-Juárez J ， Iring A ， Wang SP ， et al . Piezo1 and G q /G 11 promote endothelial inflammation depending on flow pattern and integrin activation [J ] . J Exp Med ， 2018 ， 215 （ 10 ）： 2655 - 2672 .

Wang Y ， Shi RT ， Zhai R ， et al . Matrix stiffness regulates macrophage polarization in atherosclerosis [J ] . Pharmacol Res ， 2022 ， 179 ： 106236 .

Wang SP ， Chennupati R ， Kaur H ， et al . Endothelial cation channel PIEZO1 controls blood pressure by mediating flow-induced ATP release [J ] . J Clin Invest ， 2016 ， 126 （ 12 ）： 4527 - 4536 .

Duan XY ， Liu RH ， Xi Y ， et al . The mechanisms of exercise improving cardiovascular function by stimulating Piezo1 and TRP ion channels：a systemic review [J ] . Mol Cell Biochem ， 2025 ， 480 （ 1 ）： 119 - 137 .

Tang Y ， Zhao CX ， Zhuang Y ， et al . Mechanosensitive Piezo1 protein as a novel regulator in macrophages and macrophage-mediated inflammatory diseases [J ] . Front Immunol ， 2023 ， 14 ： 1149336 .

Yin Q ， Zang GY ， Li NN ， et al . Agonist-induced Piezo1 activation promote mitochondrial-dependent apoptosis in vascular smooth muscle cells [J ] . BMC Cardiovasc Disord ， 2022 ， 22 （ 1 ）： 287 .

Kow LM ， Pfaff DW . Rapid estrogen actions on ion channels：A survey in search for mechanisms [J ] . Steroids ， 2016 ， 111 ： 46 - 53 .

Ito S ， Suki B ， Kume H ， et al . Actin cytoskeleton regulates stretch-activated Ca 2+ influx in human pulmonary microvascular endothelial cells [J ] . Am J Respir Cell Mol Biol ， 2010 ， 43 （ 1 ）： 26 - 34 .

Miroshnikova YA ， Manet S ， Li XP ， et al . Calcium signaling mediates a biphasic mechanoadaptive response of endothelial cells to cyclic mechanical stretch [J ] . Mol Biol Cell ， 2021 ， 32 （ 18 ）： 1724 - 1736 .

Views

下载量

CSCD

Alert me when the article has been cited

提交

Tools

Publicity Resources

Research advances in the regulatory effect of non-coding RNA on mitochondrial function in atherosclerosis

Research advances in the role and mechanism of cell ferroptosis in obstetrical and gynecological diseases

Role of Sp1/ABCA1 signaling pathway in uremic atherosclerosis and its regulatory mechanism

SDF-1/CXCR4 axis regulates inflammatory responses to attenuate atherosclerosis via the NF-κb signaling pathway

Value of the Valsalva maneuver breath-holding strategy in reducing transient severe motion artifact in the arterial phase of Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance imaging

Related Author

Wei Minqian

Wu Xubo

Duan Quanyi

Qin Hewei

Zhao Qianqian

Li Shurong

Wang Lina

Pan Bowen

Related Institution

Department of Rehabilitation Medicine，The Second Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine

College of Rehabilitation Medicine，Henan University of Chinese Medicine

Department of Gynecology and Obstetrics，The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine

Department of Trauma，Microsurgery and Hand-Foot Surgery，Shangqiu Municipal Hospital

Department of Nephrology，The First Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine

⁰

Mechanical stretch alleviates atherosclerosis by regulating the Piezo1/ESR1 signaling pathway：an in vitro and in vivo investigation

DOI：10.13406/j.cnki.cyxb.003906

摘要

Abstract

关键词

Keywords

references