目的探讨miR-222-3p在乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）血清外泌体中的表达及其与临床特征和预后的相关性。方法收集我院收治的604例HCC患者的临床病理资料，包括391例HBV-HCC患者（HBV-HCC组）和213例非HBV-HCC患者（非HBV-HCC组）。另选取288例慢性乙肝患者作为HBV组。采用实时荧光定量PCR法检测血清外泌体miR-222-3p表达水平，分析miR-222-3p表达与HBV-HCC患者不同临床特征的关系。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估血清外泌体miR-222-3p对HBV-HCC的诊断价值；采用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验分析miR-222-3p表达水平与患者预后的相关性；采用Cox比例回归风险模型分析影响HBV-HCC患者预后的危险因素。结果HBV-HCC组患者血清外泌体miR-222-3p水平显著高于非HBV-HCC组和HBV组（P＜0.001）。经ROC曲线分析，血清外泌体miR-222-3p用于HBV-HCC诊断（HBV-HCC组vs.HBV组、HBV-HCC组vs.非HBV-HCC组）的曲线下面积（AUC）分别为0.900（95%CI:0.878~0.922）、0.731（95%CI:0.692~0.771）。血清外泌体miR-222-3p的表达与患者HBV-DNA拷贝、天冬氨酸转氨酶（AST）、异常凝血酶原（DCP）、巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期有关（P＜0.05）。HBV-HCC患者血清外泌体miR-222-3p高表达组和低表达组中位生存时间分别为2.66年、4.14年，总生存率分别为32.8%、35.7%（Log-rank χ2=15.078，P＜0.001）。经Cox比例风险回归模型分析，血清外泌体miR-222-3p表达水平升高是影响HBV-HCC患者预后的独立危险因素之一（P＜0.05）。结论血清外泌体miR-222-3p与HBV-HCC的发生发展密切相关，其表达水平升高是影响HBV-HCC患者预后的独立危险因素。