Ferroptosis mediated by acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 and its biological function and potential therapeutic implications in renal diseases

HE Yaping; JIA Dengke; SHI Xiaowei; CHEN Wenying; LIU Juan; LIU Cunrong

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Ferroptosis mediated by acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 and its biological function and potential therapeutic implications in renal diseases

更新时间：2025-08-25

- Ferroptosis mediated by acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 and its biological function and potential therapeutic implications in renal diseases
- Journal of Chongqing Medical University Pages: 1-6(2025)
- 作者机构：
  
  1.甘肃中医药大学中医临床学院，兰州 730000
  2.兰州大学第二临床医学院，兰州 730000
  3.甘肃省中医院内分泌科，兰州 730050
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：
  CLC： R58
- Received：12 February 2025，
  
  Published Online：25 August 2025，
- 稿件说明：
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何亚萍,贾登科,史晓伟等.ACSL4介导的铁死亡及其在肾脏疾病中的生物学功能和潜在治疗意义[J].重庆医科大学学报,

HE Yaping,JIA Dengke,SHI Xiaowei,et al.Ferroptosis mediated by acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 and its biological function and potential therapeutic implications in renal diseases[J].Journal of Chongqing Medical University,
何亚萍,贾登科,史晓伟等.ACSL4介导的铁死亡及其在肾脏疾病中的生物学功能和潜在治疗意义[J].重庆医科大学学报, DOI：10.13406/j.cnki.cyxb..

HE Yaping,JIA Dengke,SHI Xiaowei,et al.Ferroptosis mediated by acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 and its biological function and potential therapeutic implications in renal diseases[J].Journal of Chongqing Medical University, DOI：10.13406/j.cnki.cyxb..

摘要

肾脏是人体重要的代谢器官，肾脏疾病如高血压相关肾病、糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）等是全球范围内的重要公共健康问题，其相关医疗费用逐年增加。铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性细胞死亡形式，已被确定在多种肾脏疾病的发展和治疗反应中起着至关重要的作用。长链酯酰辅酶合成酶（long-chain acyl-CoA synthetase，ACSLs）是一类可以转化脂肪酸的酰基辅酶A酯的酶家族。其中，ACSL4是脂质过氧化物生成的关键酶，参与调控花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和二十碳五烯酸，从而导致铁死亡。由于ACSL4 表达与肾功能下降和肾纤维化进展密切相关，调控ACSL4的表达可能是未来肾脏疾病的潜在治疗靶点。因此，本文将重点阐述ACSL4介导的铁死亡及其在肾脏疾病中的生物学功能及关键分子调控机制，为肾脏病理的分子基础提供深刻的见解，同时也为肾病疾病及铁死亡相关疾病的诊疗提供新的思路。

Abstract

The kidney is a vital metabolic organ in the human body，and renal diseases，such as hypertension-related nephropathy and diabetic kidney disease（DKD），are important public health concerns globally，with a gradual increase in medical costs every year. Ferroptosis is an iron-dependent form of cell death driven by lipid peroxidation，and studies have shown that ferroptosis plays a crucial rule in the progression and treatment response of various renal diseases. Long-chain acyl-CoA synthetases（ACSLs） are a group of enzymes capable of converting acyl-CoA esters of fatty acids，among which acyl-CoA synthetase long-chain family member 4（ACSL4） is a key enzyme in the synthesis of lipid peroxides and participates in the regulation of arachidonic acid and eicosapentaenoic acid，thereby leading to ferroptosis. Since the expression of ACSL4 is closely associated with the deterioration of renal function and the progression of renal fibrosis，modulation of ACSL4 expression may become a potential therapeutic target for renal diseases in the future. This article elaborates on ACSL4-mediated ferroptosis and its biological functions and key molecular regulatory mechanisms in renal diseases，in order to provide insights into the molecular basis of renal pathology and propose new ideas for the diagnosis and treatment of renal diseases and ferroptosis-related conditions.

关键词

Keywords

references

Zhu J ， Lu J ， Weng H . Single-cell RNA sequencing for the study of kidney disease [J ] . Mol Med ， 2023 ， 29 （ 1 ）： 85 ．

Zoccali C ， Mallamaci F ， Adamczak M ， et al . Cardiovascular complications in chronic kidney disease：a review from the European Renal and Cardiovascular Medicine Working Group of the European Renal Association [J ] . Cardiovasc Res ， 2023 ， 119 （ 11 ）： 2017 - 2032 ．

Chen X ， Li J ， Kang R ， et al . Ferroptosis：machinery and regulation [J ] . Autophagy ， 2021 ， 17 （ 9 ）： 2054 - 2081 ．

Cui Y ， Zhang Y ， Zhao XL ， et al . ACSL4 exacerbates ischemic stroke by promoting ferroptosis-induced brain injury and neuroinflammation [J ] . Brain Behav Immun ， 2021 ， 93 ： 312 - 321 ．

Dubin RF ， Rhee EP . Proteomics and metabolomics in kidney disease，including insights into etiology，treatment，and prevention [J ] . Clin J Am Soc Nephrol ， 2020 ， 15 （ 3 ）： 404 - 411 ．

Dixon SJ ， Olzmann JA . The cell biology of ferroptosis [J ] . Nat Rev Mol Cell Biol ， 2024 ， 25 （ 6 ）： 424 - 442 ．

Wei X ， Yi X ， Zhu XH ， et al . Posttranslational modifications in ferroptosis [J ] . Oxid Med Cell Longev ， 2020 ， 2020 ： 8832043 ．

Long Z ， Luo Y ， Yu M ， et al . Targeting ferroptosis：a new therapeutic opportunity for kidney diseases [J ] . Front Immunol ， 2024 ， 15 ： 1435139 ．

Yang Y ， Zhu T ， Wang X ， et al . ACSL3 and ACSL4，distinct roles in ferroptosis and cancers [J ] . Cancers （Basel）， 2022 ， 14 （ 23 ）： 5896 ．

Hou J ， Jiang C ， Wen X ， et al . ACSL4 as a potential target and biomarker for anticancer：from molecular mechanisms to clinical therapeutics [J ] . Front Pharmacol ， 2022 ， 13 ： 949863 ．

Chen F ， Kang R ， Liu J ， et al . The ACSL4 network regulates cell death and autophagy in diseases [J ] . Biology （Basel）， 2023 ， 12 （ 6 ）： 864 ．

Ding K ， Liu C ， Li L ， et al . Acyl-CoA synthase ACSL4：an essential target in ferroptosis and fatty acid metabolism [J ] . Chin Med J （Engl）， 2023 ， 136 （ 21 ）： 2521 - 2537 ．

Liao P ， Wang W ， Wang W ， et al . CD8+ T cells and fatty acids orchestrate tumor ferroptosis and immunity via ACSL4 [J ] . Cancer Cell ， 2022 ， 40 （ 4 ）： 365 - 378 .

Zhuo BF ， Qin CY ， Deng SZ ， et al . The role of ACSL4 in stroke：mechanisms and potential therapeutic target [J ] . Mol Cell Biochem ， 2025 ， 480 （ 4 ）： 2223 - 2246 ．

Huang Q ， Ru Y ， Luo Y ， et al . Identification of a targeted ACSL4 inhibitor to treat ferroptosis-related diseases [J ] . Sci Adv ， 2024 ， 10 （ 13 ）： eadk1200 ．

Huang L ， Zhang L ， Zhang Z ， et al . Loss of nephric augmenter of liver regeneration facilitates acute kidney injury via ACSL4-mediated ferroptosis [J ] . J Cell Mol Med ， 2024 ， 28 （ 3 ）： e18076 ．

Jin X ， He R ， Lin Y ， et al . Shenshuaifu granule attenuates acute kidney injury by inhibiting ferroptosis mediated by p53/SLC7A11/GPX4 pathway [J ] . Drug Des Devel Ther ， 2023 ， 17 ： 3363 - 3383 ．

Wang Y ， Zhang MH ， Bi R ， et al . ACSL4 deficiency confers protection against ferroptosis-mediated acute kidney injury [J ] . Redox Biol ， 2022 ， 51 ： 102262 ．

Kim HS ， Sohn H ， Jang SW ， et al . The transcription factor NFIL3 controls regulatory T-cell function and stability [J ] . Exp Mol Med ， 2019 ， 51 （ 7 ）： 1 - 15 ．

Xiao Z ， Zhang J ， Qiu Z ， et al . Ferroptosis and inflammation are modulated by the NFIL3-ACSL4 axis in sepsis associated-acute kidney injury [J ] . Cell Death Discov ， 2024 ， 10 （ 1 ）： 349 ．

Zhao Z ， Li G ， Wang Y ， et al . Cytoplasmic HMGB1 induces renal tubular ferroptosis after ischemia/reperfusion [J ] . Int Immunopharmacol ， 2023 ， 116 ： 109757 ．

Shi L ， Song ZX ， Li YZ ， et al . MiR-20a-5p alleviates kidney ischemia/reperfusion injury by targeting ACSL4-dependent ferroptosis [J ] . Am J Transplant ， 2023 ， 23 （ 1 ）： 11 - 25 ．

Tao WH ， Shan XS ， Zhang JX ， et al . Dexmedetomidine attenuates ferroptosis-mediated renal ischemia/reperfusion injury and inflammation by inhibiting ACSL4 via α2-AR [J ] . Front Pharmacol ， 2022 ， 13 ： 782466 ．

Burnier M ， Damianaki A . Hypertension as cardiovascular risk factor in chronic kidney disease [J ] . Circ Res ， 2023 ， 132 （ 8 ）： 1050 - 1063 ．

Gao L ， Zhang JS ， Yang TT ， et al . STING/ACSL4 axis-dependent ferroptosis and inflammation promote hypertension-associated chronic kidney disease [J ] . Mol Ther ， 2023 ， 31 （ 10 ）： 3084 - 3103 ．

Chen Y ， Huang GD ， Qin T ， et al . Ferroptosis：a new view on the prevention and treatment of diabetic kidney disease with traditional Chinese medicine [J ] . Biomed Pharmacother ， 2024 ， 170 ： 115952 ．

Xia Z ， Wei Z ， Li X ， et al . C/EBPalpha-mediated ACSL4-dependent ferroptosis exacerbates tubular injury in diabetic kidney disease [J ] . Cell Death Discov ， 2024 ， 10 （ 1 ）： 448 .

Gu YY ， Lu FH ， Huang XR ， et al . Non-coding RNAs as biomarkers and therapeutic targets for diabetic kidney disease [J ] . Front Pharmacol ， 2020 ， 11 ： 583528 ．

Zeng H ， Zhou SA ， Cai WQ ， et al . LncRNA SNHG1：role in tumorigenesis of multiple human cancers [J ] . Cancer Cell Int ， 2023 ， 23 （ 1 ）： 198 ．

Fang X ， Song J ， Chen Y ， et al . LncRNA SNHG1 knockdown inhibits hyperglycemia induced ferroptosis via miR-16-5p/ACSL4 axis to alleviate diabetic nephropathy [J ] . J Diabetes Investig ， 2023 ， 14 （ 9 ）： 1056 - 1069 ．

Gleeson PJ ， O’Shaughnessy MM ， Barratt J . IgA nephropathy in adults-treatment standard [J ] . Nephrol Dial Transplant ， 2023 ， 38 （ 11 ）： 2464 - 2473 ．

Wu J ， Shao X ， Shen J ， et al . Downregulation of PPARα mediates FABP1 expression，contributing to IgA nephropathy by stimulating ferroptosis in human mesangial cells [J ] . Int J Biol Sci ， 2022 ， 18 （ 14 ）： 5438 - 5458 ．

Dai Y ， Chen Y ， Mo D ， et al . Inhibition of ACSL4 ameliorates tubular ferroptotic cell death and protects against fibrotic kidney disease [J ] . Commun Biol ， 2023 ， 6 （ 1 ）： 907 ．

Wang B ， Yang LN ， Yang LT ， et al . Fisetin ameliorates fibrotic kidney disease in mice via inhibiting ACSL4-mediat ed tubular ferroptosis [J ] . Acta Pharmacol Sin ， 2024 ， 45 （ 1 ）： 150 - 165 ．

程冉，田瑞敏，黄丽华，等 . 解毒活血汤调控YAP/ACSL4通路抑制铁死亡治疗急性肾损伤的作用与机制研究 [J ] . 中国中药杂志， 2024 ， 49 （ 1 ）： 151 - 161 . Cheng R ， Tian RM ， Huang LH ， et al . Study on the effect and mechanism of jiedu huoxue decoction on regulating YAP/ACSL4 pathway to inhibit ferroptosis in the

treatment of acute kidney injury [J ] . Chin J Chin Mater Med ， 2024 ， 49 （ 1 ）： 151 - 161 .

Li L ， Ye Z ， Xia Y ， et al . YAP/ACSL4 pathway-mediated ferroptosis promotes renal fibrosis in the presence of kidney stones [J ] . Biomedicines ， 2023 ， 11 （ 10 ）： 2692 ．

Linehan WM ， Ricketts CJ . The Cancer Genome Atlas of renal cell carcinoma：findings and clinical implications [J ] . Nat Rev Urol ， 2019 ， 16 （ 9 ）： 539 - 552 ．

Powles T ， Albiges L ， Bex A ， et al . Renal cell carcinoma：ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis，treatment and follow-up [J ] . Ann Oncol ， 2024 ， 35 （ 8 ）： 692 - 706 ．

Jin J ， Xie YH ， Zhang JS ， et al . Sunitinib resistance in renal cell carcinoma：From molecular mechanisms to predictive biomarkers [J ] . Drug Resist Updat ， 2023 ， 67 ： 100929 ．

Chou WC ， Guo Z ， Guo H ， et al . AIM2 in regulatory T cells restrains autoimmune diseases [J ] . Nature ， 2021 ， 591 （ 7849 ）： 300 - 305 ．

Wang Q ， Gao S ， Shou Y ， et al . AIM2 promotes renal cell carcinoma progression and sunitinib resistance through FOXO3a-ACSL4 axis-regulated ferroptosis [J ] . Int J Biol Sci ， 2023 ， 19 （ 4 ）： 1266 - 1283 ．

Wu Y ， Wu Z ， Yao M ， et al . GABPA inhibits tumorigenesis in clear cell renal cell carcinoma by regulating ferroptosis through ACSL4 [J ] . Sci Rep ， 2024 ， 14 （ 1 ）： 26521 ．

Golabi P ， Paik JM ， Kumar A ， et al . Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） and associated mortality in individuals with type 2 diabetes，pre-diabetes，metabolically unhealthy，and metabolically healthy individuals in the United States [J ] . Metabolism ， 2023 ， 146 ： 155642 ．

Ren L ， Chen H ， Song J ， et al . MiR-454-3p-mediated Wnt/β-catenin signaling antagonists suppression promotes breast cancer metastasis [J ] . Theranostics ， 2019 ， 9 （ 2 ）： 449 - 465 ．

Zhou X ， Cao T . Zinc oxide nanoparticle inhibits tumorigenesis of renal cell carcinoma by modulating lipid metabolism targeting miR-454-3p to repressing metabolism enzyme ACSL4 [J ] . J Oncol ， 2022 ， 2022 ： 2883404 ．

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